[发明专利]一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法

摘要

本发明属医药技术领域；具体公开了一种帕利哌酮关键中间体3‑(2‑氯乙基)‑9‑羟基‑2‑甲基‑6,7,8,9‑四氢‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮的制备方法，具体制备方法为：以2‑氨基‑3‑羟基吡啶为起始原料，经苄基保护、与α‑乙酰基‑γ‑丁内酯关环、氯代制得9‑(苄氧基)‑3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮；然后将9‑(苄氧基)‑3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮溶解在醇溶剂中，加入酸和钯炭催化剂，控制氢气压力，反应完全后，经过滤、浓缩、调pH值、萃取、浓缩、精制的工序，得到类白色粉末状的3‑(2‑氯乙基)‑9‑羟基‑2‑甲基‑6,7,8,9‑四氢‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮；该制备方法周期短，产品颜色类白色、收率达70％以上、纯度达99％以上，没有掉氯副产物的有关杂质，适合工业化放大生产。

主权项

1.一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物II:2‑氨基‑3‑苄氧基吡啶的制备：以2‑氨基‑3‑羟基吡啶为起始原料，经苄基保护制备得化合物II:2‑氨基‑3‑苄氧基吡啶；(2)化合物III:9‑(苄氧基)‑3‑(2‑羟乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮的制备：步骤(1)中的2‑氨基‑3‑苄氧基吡啶与α‑乙酰基‑γ‑丁内酯反应制备化合物III：9‑(苄氧基)‑3‑(2‑羟乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮；(3)化合物IV:9‑(苄氧基)‑3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮的制备：步骤(2)中的9‑(苄氧基)‑3‑(2‑羟乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮和三氯氧磷反应，反应完毕使用氢氧化钠溶液调节pH至7‑8，过滤，40～50℃的纯化水洗涤，干燥得到化合物IV；(4)粗品化合物I：3‑(2‑氯乙基)‑9‑羟基‑2‑甲基‑6,7,8,9‑四氢‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮的制备：步骤(3)中的9‑(苄氧基)‑3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮在醇溶剂中，加入酸和钯炭催化剂，控制氢气压力，得到化合物I的粗品；所述氢气压力为10～25psi；(5)化合物I的纯化：步骤(4)中的粗品化合物经过滤、浓缩、调pH值、萃取、浓缩、精制得到类白色粉末状的3‑(2‑氯乙基)‑9‑羟基‑2‑甲基‑6,7,8,9‑四氢‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮；所述精制过程为：向浓缩残余物中加入乙酸乙酯回流溶解，加入脱色剂脱色后，再加入一定量的石油醚搅拌、降温、析晶；合成路线如下：