[发明专利]一种依帕列净的合成工艺

摘要

本发明涉及一种依帕列净的合成工艺，以4‑氟甲苯为起始原料，经自由基溴代反应，付克烷基化反应，脱保护，重氮化氯代反应，烷基化反应得中间体(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃,然后与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药依帕列净。本发明的优点在于本发明依帕列净的合成工艺，与现有合成方法相比，以4‑氟甲苯为起始原料，原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，合成路线短，易操作；且制备工艺过程中，各温度条件易控制，反应转换率较高，可使总收率达70%以上；此外，通过本发明的合成工艺，产品不易异构化，杂质较少，能够提高产品的纯度，可使纯度达到99%以上。

主权项

一种依帕列净的合成工艺，其特征在于：以4‑氟甲苯为起始原料，经自由基溴代反应，付克烷基化反应，脱保护，重氮化氯代反应，烷基化反应得中间体(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃, 然后与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药依帕列净；具体包括如下步骤：（1）对溴乙酰苯胺的制备(I)：将对溴苯胺溶于水中，冰浴下，滴加乙酸酐的甲醇溶液，滴加完毕后，室温反应3‑5h, 制备对溴乙酰苯胺（I）；具体反应如下：（2）对氟苄溴的制备（II）：将4‑氟甲苯与NBS溶于溶剂中，在引发剂存在下制备对氟苄溴（II）；具体反应如下：II（3）4‑溴‑2‑（4‑氟苄基）乙酰苯胺的制备（III）：对氟苄溴与对溴乙酰苯胺溶于溶剂中，通过路易斯酸催化反应合成4‑溴‑2‑（4‑氟苄基）乙酰苯胺（III）；具体反应如下：III（4）4‑溴‑2‑（4‑氟苄基）苯胺的制备（IV）：将4‑溴‑2‑（4‑氟苄基）乙酰苯胺溶于水溶性溶剂中，加入摩尔浓度为2‑3mol/L的稀盐酸，脱乙酰基保护制备4‑溴‑2‑（4‑氟苄基）苯胺（IV）；具体反应如下：IV（5）4‑溴‑2‑（4‑氟苄基）氯苯的制备（V）：将4‑溴‑2‑（4‑氟苄基）苯胺溶于摩尔浓度为12mol/L的浓盐酸中，与亚硝酸钠反应重氮化，反应完全后，与氯化亚铜反应氯代合成4‑溴‑2‑（4‑氟苄基）氯苯（V）；具体反应如下：V（6）(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备(VI)：将4‑溴‑2‑（4‑氟苄基）氯苯与（S）‑3‑羟基四氢呋喃溶于极性溶剂中反应，在强碱的作用下，烷基化反应合成(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃(VI)；具体反应如下：（7）1‑氯‑4‑( 1‑甲氧基‑D‑吡喃葡萄糖‑1‑基) ‑2‑( 4‑(S) ‑四氢呋喃‑3‑基氧基‑苄基) ‑苯的制备（VII）：将(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃溶于溶剂中，与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下，与甲醇反应，醚化制备 1‑氯‑4‑(1‑甲氧基‑D‑吡喃葡萄糖‑1‑基) ‑2‑(4‑(S)‑四氢呋喃‑3‑基氧基‑苄基) ‑苯（VII）；具体反应如下：VII（8）依帕列净的制备（VIII）：1‑氯‑4‑( 1‑甲氧基‑D‑吡喃葡萄糖‑1‑基) ‑2‑( 4‑( S) ‑四氢呋喃‑3‑基氧基‑苄基) ‑苯溶于二氯甲烷/乙腈中，在路易斯酸催化下，硅氢还原剂还原脱甲氧基制备依帕列净（VIII）；具体反应如下：。