[发明专利]一种替格瑞洛中间体的制备方法

摘要

本发明公开一种替格瑞洛中间体的制备方法，以邻二氟苯和氯乙酰氯为起始原料，经过付克酰基化反应、生物酶发酵技术不对称还原反应、环合反应、环丙烷化反应，高收率、高对映选择性、高纯度得到替格瑞洛的关键中间体(1R，2R)‑2‑(3，4‑二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯。该方法能够实现工业化生产，该方法能耗低、污染少，绿色清洁，收率高、纯度高，节约成本，产品质量稳定，适合大规模工业化稳定生产。

主权项

一种替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于，以邻二氟苯为主要起始原料，首先经付克酰基化反应，再经过生物酶发酵技术不对称还原反应、环合反应、环丙烷化反应制成(1R，2R)‑2‑(3，4‑二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯，化学反应式如下：包括如下步骤：(a)、按照邻二氟苯、氯乙酰氯、三氯化铝摩尔比1∶1～1.2∶1～1.2量取邻二氟苯、氯乙酰氯、三氯化铝，将邻二氟苯、三氯化铝加入反应瓶中，搅拌，15～25℃缓慢滴加氯乙酰氯，控制温度不超过40℃，30～40℃保温反应1～5小时，降温至10℃以下，将反应液滴至10％盐酸中，控制温度在10～30℃，用邻二氟苯2倍质量的二氯甲烷萃取，蒸除二氯甲烷，得到2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙酮；(b)、按照所述2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙酮、葡萄糖、酮还原酶质量比1∶1～2∶0.1～0.5量取所述2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙酮、葡萄糖、酮还原酶，将2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙酮、葡萄糖、水搅拌混合，用20％碳酸钠或20％硫酸调节pH至6.5～7.5，温度20～30℃，然后加入酮还原酶，保持pH 6.5～7.5，温度20～30℃，反应2～8小时，加入2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙酮2倍质量的甲苯萃取，分液，即得到(S)‑2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙烷‑1‑醇甲苯溶液；(c)、按照所述2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙酮、氢氧化钠摩尔比1∶1～1.5量取所述氢氧化钠，将(S)‑2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙烷‑1‑醇甲苯溶液加至反应瓶中，滴加20％氢氧化钠，加热至40～60℃，反应1～5小时，静置、分液、干燥、抽滤，即得(S)‑2‑(3，4‑二氟苯基)环氧乙烷甲苯溶液；(d)、按照所述2‑氯‑1‑(3，4‑二氟苯基)乙酮、叔丁醇钠、膦酰基乙酸三乙酯摩尔比1∶1～2∶1～1.5量取所述叔丁醇钠、膦酰基乙酸三乙酯，将叔丁醇钠、膦酰基乙酸三乙酯、少量甲苯加入至反应瓶中，升温至50～100℃，滴加(S)‑2‑(3，4‑二氟苯基)环氧乙烷甲苯溶液，控制温度50～100℃反应2～8小时，降温，加水搅拌，分液、干燥，浓缩至尽，即得(1R，2R)‑2‑(3，4‑二氟苯基)环丙烷甲酸乙酯；所述酮还原酶为近平滑假丝酵母酶、面包酵母酶、南极假丝酵母脂肪酶B。