[发明专利]前神经原性化合物

摘要

前神经原性化合物。本发明一般涉及刺激神经发生(例如产后神经发生，例如产后海马神经发生)和防止神经元细胞死亡。本发明提供了一种用于在有相应需要的个体中促进产后哺乳动物神经发生和/或减少神经元细胞死亡的方法，该方法包括施用有效量的具有式(I)的化合物或其可药用盐。

主权项

一种用于在有相应需要的个体中促进产后哺乳动物神经发生和/或减少神经元细胞死亡的方法，该方法包括施用有效量的具有式(I)的化合物或其可药用盐：其中：R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6硫代烷氧基、C1‑C6卤烷氧基、C1‑C6硫代卤烷氧基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤烷基、氰基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)(C1‑C6烷基)和硝基；R和R’下面根据(1)、(2)、(3)、(4)或(5)来定义：(1)R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：其中R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6硫代烷氧基、C1‑C6卤烷氧基、C1‑C6卤代硫代烷氧基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤烷基、氰基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)(C1‑C6烷基)和硝基；或(2)R和R’中的每一个独立地是氢、C1‑C6烷基或C1‑C6卤烷基；或(3)R和R’各自与C2和C3一起形成含有5‑6个环原子的稠合杂环，其中1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C6烷基)、NC(O)(C1‑C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环任选地被1‑3个独立选择的Ra取代；(4)R和R’各自与C2和C3一起形成稠合的C5‑C6环烷基环，其任选被1‑4个独立选择的Ra取代；或(5)R和R’各自与C2和C3一起形成含有5‑6个环原子的稠合杂芳环，其中1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳环任选地被1‑3个独立选择的Rb取代；L1是：(i)C1‑C3直链亚烷基，其任选被1‑2个独立选择的Rc取代；或(ii)直接连接式(I)的5元环中的N与式(I)中的A的键；L2是：(i)C1‑C3直链亚烷基，其任选被1‑2个独立选择的Rc取代；或(ii)直接连接A式(I)中的A与式(I)中的Z的键；A是：(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤素、C1‑C3烷基或OR9；或(ii)C＝O；或(iii)C3‑C5亚环烷基，其(a)被1个氧取代；且(b)任选还被1‑4个独立选择的Ra取代；或(iv)含有3‑5个环原子的亚杂环烷基，其中1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)被1个氧取代；且(b)任选还被1‑4个独立选择的Ra取代；Z是：(i)‑NR10R11；或(ii)‑C(O)NR10R11；或(iii)‑OR12；或(iv)‑S(O)nR13，其中n为0、1或2；或(v)含有5‑6个环原子的杂环烯基，其中1‑3个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C6烷基)、NC(O)(C1‑C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环烯基任选被1‑4个独立选择的Ra取代；(vi)C6‑C10芳基，其任选被1‑4个独立选择的Rb取代；或(vii)含有5‑14个环原子的杂芳基，其中1‑6个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选被1‑4个独立选择的Rb取代；或(viii)C8‑C14芳基环烷基，其中：(1)所述芳基部分任选被1‑4个独立选择的Rb取代，且(2)所述环烷基部分任选被1‑4个独立选择的Ra取代；或(ix)含有8‑14个环原子的芳基杂环基，其中：(1)所述芳基部分任选被1‑4个独立选择的Rb取代，且(2)所述杂环基部分中的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C6烷基)、NC(O)(C1‑C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1‑3个独立选择的Ra取代；或(x)含有8‑14个环原子的杂芳基杂环基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1‑3个独立选择的Rb取代；且(2)所述杂环基部分中的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C6烷基)、NC(O)(C1‑C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1‑3个独立选择的Ra取代；或(xi)含有8‑14个环原子的杂芳基环烷基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1‑3个独立选择的Rb取代；且(2)所述环烷基部分任选被1‑4个独立选择的Ra取代；R9是氢；或被羟基或C1‑C3烷氧基任选取代的C1‑C3烷基；R10和R11中的每一个独立地选自下面(a)至(k)中共同所述的取代基：(a)氢；(b)C6‑C10芳基，其任选被1‑4个Rb取代；(c)含有5‑14个环原子的杂芳基，其中1‑6个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选被1‑4个Rb取代；(d)C1‑C6烷基或C1‑C6卤烷基，其每一个任选地被1‑3个Rd取代；(e)‑C(O)(C1‑C6烷基)、‑C(O)(C1‑C6卤烷基)或‑C(O)O(C1‑C6烷基)；(f)C2‑C6烯基或C2‑C6炔基；(g)C8‑C14芳基环烷基，其中：(1)所述芳基部分任选被1‑4个独立选择的Rb取代，且(2)所述环烷基部分任选被1‑4个独立选择的Ra取代；(h)含有8‑14个环原子的芳基杂环基，其中：(1)所述芳基部分任选被1‑4个独立选择的Rb取代，且(2)所述杂环基部分中的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C6烷基)、NC(O)(C1‑C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1‑3个独立选择的Ra取代；(i)含有8‑14个环原子的杂芳基杂环基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1‑3个独立选择的Rb取代；且(2)所述杂环基部分中的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C6烷基)、NC(O)(C1‑C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1‑3个独立选择的Ra取代；(j)含有8‑14个环原子的杂芳基环烷基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1‑3个独立选择的Rb取代；且(2)所述环烷基部分任选被1‑4个独立选择的Ra取代；(k)C3‑C8环烷基或C3‑C8环烯基，其每一个任选被1‑4个独立选择的Ra取代；以及(l)C7‑C12芳烷基，其中所述芳基部分任选被1‑4个独立选择的Rb取代，R12是：(i)C6‑C10芳基，其任选被1‑4个Rb取代；或(ii)含有5‑14个环原子的杂芳基，其中1‑6个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选被1‑4个Rb取代；或(iii)C1‑C6烷基或C1‑C6卤烷基，其每一个任选地被1‑3个Rd取代；或(iv)C8‑C14芳基环烷基，其中：(1)该芳基部分任选被1‑4个独立选择的Rb取代，且(2)该环烷基部分任选被1‑4个独立选择的Ra取代；或(v)含有8‑14个环原子的芳基杂环基，其中：(1)该芳基部分任选被1‑4个独立选择的Rb取代，且(2)所述杂环基部分中的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C6烷基)、NC(O)(C1‑C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1‑3个独立选择的Ra取代；或(vi)含有8‑14个环原子的杂芳基杂环基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1‑3个独立选择的Rb取代；以及(2)所述杂环基部分中的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C6烷基)、NC(O)(C1‑C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1‑3个独立选择的Ra取代；或(vii)含有8‑14个环原子的杂芳基环烷基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1‑3个独立选择的Rb取代；且(2)所述环烷基部分任选被1‑4个独立选择的Ra取代；R13是：(i)C6‑C10芳基，其任选被1‑4个Rb取代；或(ii)含有5‑14个环原子的杂芳基，其中1‑6个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选被1‑4个Rb取代；(iii)C8‑C14芳基环烷基，其中：(1)所述芳基部分任选被1‑4个独立选择的Rb取代，且(2)所述环烷基部分任选被1‑4个独立选择的Ra取代；或(iv)含有8‑14个环原子的芳基杂环基，其中：(1)所述芳基部分任选被1‑4个独立选择的Rb取代，且(2)所述杂环基部分中的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C6烷基)、NC(O)(C1‑C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1‑3个独立选择的Ra取代；或(v)含有8‑14个环原子的杂芳基杂环基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1‑3个独立选择的Rb取代；且(2)所述杂环基部分中的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C6烷基)、NC(O)(C1‑C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1‑3个独立选择的Ra取代；或(vi)含有8‑14个环原子的杂芳基环烷基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1‑3个独立选择的Rb取代；且(2)所述环烷基部分任选被1‑4个独立选择的Ra取代；Ra在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6硫代烷氧基、C1‑C6卤烷氧基、C1‑C6硫代卤烷氧基、氧代、硫氧代、＝NH、＝N(C1‑C6烷基)、C1‑C6烷基、C1‑C6卤烷基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)(C1‑C6烷基)和氰基；Rb在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中所述的取代基：(aa)C1‑C6烷氧基；C1‑C6卤烷氧基；C1‑C6硫代烷氧基；C1‑C6硫代卤烷氧基；C1‑C6烷基、C1‑C6卤烷基、‑NH(C1‑C6烷基)、N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)(C1‑C6烷基)、其中每一个的烷基部分任选地被1‑3个独立选择的Re取代；(bb)卤素；羟基；氰基；硝基；‑NH2；叠氮基；巯基；C2‑C6烯基；C2‑C6炔基；‑C(O)H；‑C(O)(C1‑C6烷基)；‑C(O)(C1‑C6卤烷基)；C(O)OH；‑C(O)O(C1‑C6烷基)；‑C(O)NH2；‑C(O)NH(C1‑C6烷基)；C(O)N(C1‑C6烷基)2；‑SO2(C1‑C6烷基)；‑SO2NH2；‑SO2NH(C1‑C6烷基)；‑SO2N(C1‑C6烷基)2；(cc)含有5‑6个环原子的C3‑C6环烷基或杂环基，其中所述杂环基的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C6烷基)、NC(O)(C1‑C6烷基)、O和S；并且其中所述苯基和杂环基中的每一个任选地被1‑3个独立选择的Ra取代；且(dd)含有5‑6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基的1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1‑3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素；羟基；氰基；硝基；‑NH2；‑NH(C1‑C6烷基)、N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)(C1‑C6烷基)、C1‑C6烷氧基；C1‑C6卤烷氧基；C1‑C6硫代烷氧基；C1‑C6硫代卤烷氧基；C1‑C6烷基和C1‑C6卤烷基；Rc在每次出现时独立地选自卤素、C1‑C6烷氧基、C1‑C6硫代烷氧基、C1‑C6卤烷氧基、C1‑C6硫代卤烷氧基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤烷基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)(C1‑C6烷基)和氰基；Rd在每次出现时独立地选自羟基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6硫代烷氧基、C1‑C6卤烷氧基、C1‑C6硫代卤烷氧基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤烷基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)(C1‑C6烷基)和氰基；以及Re在每次出现时独立地选自羟基、C1‑C6烷氧基；C1‑C6硫代烷氧基；C1‑C6卤烷氧基；C1‑C6硫代卤烷氧基；‑NH2；‑NH(C1‑C6烷基)；N(C1‑C6烷基)2；‑NHC(O)(C1‑C6烷基)；氰基；‑C(O)H；‑C(O)(C1‑C6烷基)；‑C(O)(C1‑C6卤烷基)；C(O)OH；‑C(O)O(C1‑C6烷基)；‑C(O)NH2；‑C(O)NH(C1‑C6烷基)；C(O)N(C1‑C6烷基)2；‑SO2(C1‑C6烷基)；‑SO2NH2；‑SO2NH(C1‑C6烷基)；‑SO2N(C1‑C6烷基)2；和L3‑(C1‑C6亚烷基)‑Cy，其中L3是‑O‑、‑NH‑、‑NCH3‑、‑C(O)‑、‑C(O)NH‑、‑C(O)NCH3‑、‑NHC(O)‑或‑NCH3C(O)‑，且Cy是饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环的环系统；假设当R和R’根据定义(3)来定义时，那么：(i)L1和L2中的每一个必须是C1‑C3亚烷基，其当A是CH2时任选被1‑2个独立选择的Rc取代；或(ii)Z必须不是含有5‑14个(例如，5‑6个或6个)环原子的杂芳基，其中1‑6个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选被1‑4个独立选择的Rb取代；例如，不是取代的吡啶，例如，不是被C1‑C3烷基(例如CH3)取代的吡啶，例如，不是2‑或6‑甲基吡啶；或其可药用盐。