[发明专利]一种替格瑞洛杂质的制备方法在审
| 申请号： | 201710892903.9 | 申请日： | 2017-09-27 |
| 公开（公告）号： | CN109553622A | 公开（公告）日： | 2019-04-02 |
| 发明（设计）人： | 缪世峰;徐浩宇;蔡伟;张海波;吕慧敏;孙春艳;牟聪;王德国;刘景龙;刘晶;胡涛 | 申请（专利权）人： | 扬子江药业集团有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 北京安信方达知识产权代理有限公司 11262 | 代理人： | 牛利民;高瑜 |
| 地址： | 225321 江苏省泰州市高*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | 本发明公开了一种替格瑞洛杂质的制备方法，该方法以4,6‑二氯‑2‑(丙硫基)‑5‑氨基嘧啶和(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺(R)‑扁桃酸盐为起始原料，在碱性条件下发生亲核取代反应后，经重氮化关环反应制得三氮唑中间体，再与2‑(((3aR,4S,6R,6aS)‑6‑氨基‑2,2‑二甲基四氢‑3aH‑环戊[d][1,3]二氧杂‑4‑基)氧基)乙醇L‑(+)‑酒石酸盐进行C‑N偶联，即得替格瑞洛杂质E；杂质E在酸性条件下水解脱丙酮叉保护即得杂质A。本发明合成路线短、操作简便、产品纯度较高，得到的目标产物可作为杂质对照品控制替格瑞洛原料或制剂的纯度。 | ||
| 搜索关键词： | 制备 氨基 亲核取代反应 杂质对照品 氨基嘧啶 扁桃酸盐 产品纯度 二氟苯基 关环反应 合成路线 碱性条件 酒石酸盐 目标产物 起始原料 酸性条件 丙酮叉 二甲基 环丙胺 三氮唑 重氮化 杂质A 乙醇 硫基 偶联 氧基 下水 解脱 | ||
【主权项】：
1.一种替格瑞洛杂质E的制备方法，所述方法包括下述步骤：(1)在极性质子溶剂中4,6‑二氯‑2‑(丙硫基)‑5‑氨基嘧啶，即化合物I，与(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺(R)‑扁桃酸盐，即化合物II，在碱性条件下发生亲核取代反应，生成6‑氯‑N4‑((1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基)‑2‑(丙硫基)嘧啶‑4,5‑二胺，即化合物III；![]()
(2)化合物III经重氮化关环反应制得三氮唑中间体7‑氯‑3‑((1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基)‑5‑(丙硫基)‑3H‑[1,2,3]三唑并[4,5‑d]嘧啶，即化合物IV；![]()
(3)将化合物IV与2‑(((3aR,4S,6R,6aS)‑6‑氨基‑2,2‑二甲基四氢‑3aH‑环戊[d][1,3]二氧杂‑4‑基)氧基)乙醇L‑(+)‑酒石酸盐，即化合物V，在碱性条件下进行C‑N偶联生成(2‑(((3aR,4S,6R,6aS)‑6‑((3‑((1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基)‑5‑(丙硫基)‑3H‑[1,2,3]三唑并[4,5‑d]嘧啶‑7‑基)氨基)‑2,2‑二甲基四氢‑3aH‑环戊并[d][1,3]二氧代‑4‑基)氧基)乙醇，即替格瑞洛杂质E；![]()
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