[发明专利]一种氟氧头孢母核的合成方法

摘要

本发明公开了一种氟氧头孢母核的合成方法，以3‑羟基头孢为起始原料，经7位构型翻转得HK‑2，通过双键还原和3位溴化得HK‑4，再保护羰基得到HK‑5，构建环外双键后再脱去羰基保护基得到HK‑8，将S原子氧化为亚砜后经Mislow‑Evans重排、开环得到HK‑11，在三氟化硼乙醚作用下关环得到HK‑12，将HK‑12氨基硅烷化保护后，用氯气和环外双键先加成再消除，然后脱去硅烷基保护基得到HK‑16，最后N原子发生氯化反应形成HK‑17中间体，然后发生消除反应得到亚胺化合物HK‑18，再经Michael加成反应得到氟氧头孢母核。本发明生产出来的氟氧头孢母核纯度高，质量好，适合于工业化生产。

主权项

1.一种氟氧头孢母核的合成方法，其特征在于，依次包括如下步骤：步骤(a):3‑羟基头孢经三甲基氯硅烷保护，在三乙胺作用下得到HK‑1，酸性条件脱保护发生构型翻转得到HK‑2：步骤(b):HK‑2经硼氢化钠还原得到HK‑3，然后与三溴化磷反应得HK‑4：步骤(c):HK‑4用乙二醇保护羰基得到HK‑5，HK‑5在n‑BuLi作用下和三苯基膦反应形成wittig试剂HK‑6，再和新鲜制备的甲醛发生wittig反应形成环外双键得到HK‑7，最后酸性条件下水解羰基脱保护得到HK‑8：步骤(d):采用Ce(OTf)₄/H₂O₂氧化系统将HK‑8中S原子选择性的氧化为亚砜得到HK‑9：步骤(e):HK‑9在三苯基膦作用下发生Mislow‑Evans重排反应得HK‑10，再发生开环反应得到HK‑11，HK‑11在三氟化硼乙醚作用下发生关环反应得到HK‑12：步骤(f):HK‑12先用三甲基氯硅烷对氨基进行硅烷化保护,在三乙胺作用下得到HK‑13，然后环外双键和氯气加成得到HK‑14，最后在二乙胺作用下发生消除反应得到HK‑15，酸性条件水解得HK‑16：步骤(g)：在二氯海因和甲醇原位生成的次氯酸甲酯和甲醇钠的作用下，HK‑16中7位侧链的N原子发生氯化反应形成HK‑17中间体，然后发生消除反应得到亚胺化合物HK‑18，甲醇从空间位阻小的方向经Michael加成反应得到氟氧头孢母核：