[发明专利]吡啶并氮杂卓衍生物、其药物组合物及应用

摘要

本发明公开了一种吡啶并氮杂卓衍生物、其药物组合物及应用。本发明的吡啶并氮杂卓衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明的吡啶并氮杂卓衍生物对TLR家族以及相关的信号通路具有良好的调节作用，尤其对TLR8有很好的调节作用，可以有效治疗、缓解和/或预防与TLR家族以及TLR相关的信号通路介导的各种疾病，特别是可以有效治疗、缓解和/或预防TLR8介导的各种疾病，例如癌症、自身免疫类疾病、感染、炎症、移植排斥、移植物抗宿主病等。

主权项

1.一种如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；其中，X为N或CR₄；Y为N或CR₄；并且，X和Y不同时为CR₄；L为连接键、C_2‑6亚烯基、C_2‑6亚炔基、或‑(CH₂)_m‑；R为苯环、5‑6元杂芳环、或并环基团，所述R为未取代或者选择性地被如下一个或多个R₅取代在任意位置：氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、Cy¹、‑L₁‑Cy¹、‑CN、‑NO₂、‑SR_d、‑OR_d、‑OC(O)R_d、‑OC(O)OR_d、‑OC(O)NR_dR_e、‑C(O)OR_d、‑C(O)R_d、‑C(O)NR_dR_e、‑C(O)NR_dS(O)₂R_e、‑C(＝NH)R_e、‑C(＝NH)NR_dR_e、‑NR_dR_e、‑NR_dC(O)R_e、‑N(R_d)C(O)OR_e、‑N(R_d)C(O)NR_dR_e、‑NR_dS(O)₂R_e、‑NR_dC(＝NH)R_e、‑NR_dC(＝NH)NR_dR_e、‑S(O)_1‑2R_e、‑S(O)₂NR_dR_e和‑NR_dS(O)₂NR_dR_e；其中所述烷基、烯基或炔基为未取代或者选择性地被如下一个或多个取代基取代在任意位置：‑CN、‑NO₂、‑SR_d、‑OR_d、‑OC(O)R_d、‑OC(O)OR_d、‑OC(O)NR_dR_e、‑C(O)OR_d、‑C(O)R_d、‑C(O)NR_dR_e、‑C(O)NR_dS(O)₂R_e、‑NR_dR_e、‑NR_dC(O)R_e、‑N(R_d)C(O)OR_e、‑N(R_d)C(O)NR_dR_e、‑NR_dC(＝NH)R_e、‑NR_dC(＝NH)NR_dR_e、‑NR_dS(O)₂R_e、‑NR_dS(O)₂NR_dR_e、‑N(R_d)C(O)N(R_d)S(O)₂R_e、‑S(O)_1‑2R_e、‑S(O)₂NR_dR_e、‑S(O)(＝NCN)R_e、‑S(O)(＝NR_d)R_e、‑S(O)(＝NSO₂R_d)R_e、‑S(O)₂N(R_d)C(O)NR_dR_e、‑P(O)(OR_d)₂、‑OP(O)(OR_d)₂、‑S(O)₂N(R_d)C(O)R_e、和‑B(OR_d)₂；L₁为连接键、C_2‑6亚烯基、C_2‑6亚炔基、或‑(CR_aR_b)_n‑；Cy¹为环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；所述Cy¹为未取代或者选择性地被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、‑CN、‑NO₂、‑SR_d、‑OR_d、‑OC(O)R_d、‑OC(O)OR_d、‑OC(O)NR_dR_e、‑C(O)OR_d、‑C(O)R_d、‑C(O)NR_dR_e、‑NR_dR_e、‑NR_dC(O)R_e、‑N(R_d)C(O)OR_e、‑N(R_d)C(O)NR_dR_e、‑NR_dS(O)₂R_e、‑NR_dC(＝NH)R_e、‑NR_dC(＝NH)NR_dR_e、‑S(O)_1‑2R_e、‑S(O)₂NR_dR_e和‑NR_dS(O)₂NR_dR_e；R₁和R₂分别独立地选自氢或C_1‑6烷基；或者，R₁和R₂与它们共同连接的N原子一起形成3‑8元的杂环烷基；所述杂环烷基还可以进一步含有1～3个选自N、O、S的杂原子；R₃和R₄分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、硝基、C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷氧基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、或羟基C_1‑6烷基；R_a和R_b分别独立地选自氢、氘、卤素或C_1‑6烷基；或者，R_a和R_b与它们共同连接的C原子一起形成C_3‑8环烷基或3‑8元杂环烷基；每个R_d和每个R_e分别独立地选自氢、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环烷基、C_6‑10芳基、5‑6元杂芳基、C_3‑8环烷基C_1‑6烷基、3‑8元杂环烷基C_1‑6烷基、苯基C_1‑6烷基、5‑6元杂芳基C_1‑6烷基；所述R_d或R_e为未取代或者选择性地被1‑3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷氨基、卤代C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷氧基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基中的一种或多种取代基取代在任意位置；或者，R_d和R_e与它们共同连接的N原子一起形成3‑8元的杂环烷基；所述杂环烷基还可以进一步含有1‑3个选自N、O、S的杂原子；所述杂环烷基为未取代或者进一步被1～3个选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑3烷基、氨基C_1‑3烷基、‑OR_d1、‑OC(O)R_d1、‑OC(O)OR_d1、‑OC(O)NR_d1R_e1、‑C(O)OR_d1、‑C(O)R_d1、‑C(O)NR_d1R_e1、‑NR_d1R_e1、‑NR_d1C(O)R_e1、‑N(R_d1)C(O)OR_e1、‑N(R_d1)C(O)NR_d1R_e1、‑NR_d1S(O)₂R_e1、‑NR_d1C(＝NH)R_e1、‑NR_d2C(＝NH)NR_d1R_e1、‑NR_d1S(O)₂NR_d1R_e1、‑S(O)_1‑2R_d1和‑S(O)₂NR_d1R_e1中的一种或多种取代基取代在任意位置；R_d1和R_e1分别独立地选自氢或C_1‑6烷基；m或n分别独立地为1～6的整数。