[发明专利]VAP多肽及其在制备靶向诊疗肿瘤药物中的应用

摘要

本发明属药学领域，涉及高度稳定且具有靶向肿瘤新生血管、肿瘤拟态血管和肿瘤细胞及肿瘤干细胞的多功能D构型多肽，及L构型多肽、D构型多肽修饰的复合物、递药系统在肿瘤诊断和治疗中的用途。尤其涉及与GRP78蛋白具有高结合活性的高稳定性D构型多肽DVAP和SVAP及L构型多肽LVAP和DVAP、SVAP修饰的模型药物和高分子载体材料的制备，以及其在肿瘤影像和靶向治疗用递药系统构建中的应用。研究结果表明所述LVAP，DVAP或SVAP均可介导药物或纳米递药系统主动寻靶，且DVAP及SVAP的效果优于LVAP，在肿瘤诊断和靶向治疗中具备良好的应用前景。

主权项

1.一种D构型多肽，其特征在于，所述D构型多肽为^DVAP和/或^SVAP，且所述^DVAP的氨基酸序列为^DP^DA^DV^DR^DT^DN^DS，所述^SVAP的氨基酸序列^DS^DN^DT^DR^DV^DA^DP。

2.一种^DVAP和/或^SVAP多肽复合物，其特征在于，所述^DVAP和/或^SVAP多肽复合物为权利要求1所述的^DVAP和/或^SVAP多肽修饰含有马来酰亚胺基团的影像物质，其中，所述^DVAP和/或^SVAP多肽复合物的结构为^DVAP‑X和/或^SVAP‑X，X为所述影像物质；优选地，所述X选自荧光物质、近红外染料、磁共振影像剂和放射影像剂中的一种或多种；

更优选地，所述荧光物质为Fluorescein，近红外染料为Cy7、IR820、DiR，所述磁共振影像剂为Gd‑DTPA，所述放射影像剂^99mTc‑DTPA。

3.一种L构型的^LVAP多肽复合物，其特征在于，所述^LVAP多肽复合物为^LVAP多肽修饰含有马来酰亚胺基团的影像物质，其中，所述^LVAP多肽的氨基酸序列为SNTRVAP，且所述^LVAP多肽复合物的结构为^LVAP‑X，X为所述影像物质；

优选地，所述X选自荧光素、近红外染料、磁共振影像剂和放射影像剂中的一种或多种；

更优选地，所述荧光素为Fluorescein，近红外染料为Cy7、IR820、DiR，所述磁共振影像剂为Gd‑DTPA，所述放射影像剂^99mTc‑DTPA。

4.一种^DVAP和/或^SVAP多肽复合物，其特征在于，所述^DVAP和/或^SVAP多肽复合物为权利要求1所述的^DVAP和/或^SVAP多肽修饰抗肿瘤药物，其中，所述^DVAP和/或^SVAP多肽复合物的结构为^DVAP‑Y和/或^SVAP‑Y，Y为所述抗肿瘤药物；

优选地，所述抗肿瘤药物选自阿霉素和表阿霉素等蒽环类药物、紫杉醇和多烯紫杉醇和卡巴他赛等紫杉烷类药物、喜树碱和羟基喜树碱和伊立替康等喜树碱类药物、长春新碱和长春瑞滨等长春花碱类药物、硼替佐米和卡非佐米等蛋白酶体抑制剂、小白菊内酯等内酯类药物、p53激活肽和蜂毒肽、蝎毒肽和抗菌肽等多肽类药物中的一种或多种；

更优选地：所述抗肿瘤药物选自含酮或醛基的阿霉素或表阿霉素，含羟基或氨基的紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱、9‑硝基喜树碱、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、阿糖胞苷、5‑氟尿嘧啶、替尼泊苷、莫立替尼、埃博霉素、长春瑞滨、放线菌素D、米托蒽醌、丝裂霉素、博来霉素、伊立替康，含硼酸基团的硼替佐米或卡非佐米，和/或多肽药物p53激活肽、蜂毒肽和蝎毒肽中的一种或多种。

5.一种L构型的^LVAP多肽复合物，其特征在于，所述^LVAP多肽复合物为^LVAP多肽修饰抗肿瘤药物，其中，所述^LVAP多肽的氨基酸序列为SNTRVAP，且所述^LVAP多肽复合物的结构为^LVAP‑Y，Y为所述抗肿瘤药物；

优选地，所述抗肿瘤药物选自阿霉素和表阿霉素等蒽环类药物、紫杉醇和多烯紫杉醇和卡巴他赛等紫杉烷类药物、喜树碱和羟基喜树碱和伊立替康等喜树碱类药物、长春新碱和长春瑞滨等长春花碱类药物、硼替佐米和卡非佐米等蛋白酶体抑制剂、小白菊内酯等内酯类药物、p53激活肽和蜂毒肽、蝎毒肽和抗菌肽等多肽类药物中的一种或多种；

更优选地：所述抗肿瘤药物选自含酮或醛基的阿霉素或表阿霉素，含羟基或氨基的紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱、9‑硝基喜树碱、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、阿糖胞苷、5‑氟尿嘧啶、替尼泊苷、莫立替尼、埃博霉素、长春瑞滨、放线菌素D、米托蒽醌、丝裂霉素、博来霉素、伊立替康，含硼酸基团的硼替佐米或卡非佐米，和/或多肽药物p53激活肽、蜂毒肽和蝎毒肽中的一种或多种。

6.一种^DVAP和/或^SVAP多肽复合物，其特征在于，所述^DVAP和/或^SVAP多肽复合物为权利要求1所述的^DVAP和/或^SVAP多肽修饰高分子载体材料，其中，所述^DVAP和/或^SVAP多肽复合物的结构为^DVAP‑聚乙二醇‑Z和/或^SVAP‑聚乙二醇‑Z，Z为所述高分子载体材料；

优选地，所述高分子载体材料选自磷脂、聚乳酸、乳酸羟基乙酸共聚物和聚已内酯中的一种或多种。

7.一种L构型的^LVAP多肽复合物，其特征在于，所述^LVAP多肽复合物为^LVAP多肽修饰高分子载体材料，其中，所述，所述^LVAP多肽的氨基酸序列为SNTRVAP，且所述^LVAP多肽复合物的结构为^LVAP‑聚乙二醇‑Z，Z为所述高分子载体材料；

优选地，所述高分子载体材料选自磷脂、聚乳酸、乳酸羟基乙酸共聚物和聚已内酯中的一种或多种。

8.一种递药系统，其特征在于，所述递药系统包括权利要求6或7所述的复合物；优选地，所述递药系统为脂质体递药系统、聚合物胶束递药系统、聚合物圆盘递药系统或纳米粒递药系统。

9.根据权利要求8所述的递药系统，其特征在于，所述递药系统还包括所述^DVAP、^SVAP和/或^LVAP多肽复合物以外的(1)诊断药物和/或(2)抗肿瘤药物；优选地：

所述(1)诊断药物选自荧光物质、近红外染料和磁共振影像剂中的一种或多种，更优选地，所述荧光物质为Fluorescein，所述近红外染料选自Cy7、IR820、DiR，和/或所述磁共振影像剂为Gd‑DTPA，和/或

所述(2)抗肿瘤药物选自：阿霉素和表阿霉素等蒽环类药物、紫杉醇和多烯紫杉醇和卡巴他赛等紫杉烷类药物、喜树碱和羟基喜树碱和伊立替康等喜树碱类药物、长春新碱和长春瑞滨等长春花碱类药物、硼替佐米和卡非佐米等蛋白酶体抑制剂、小白菊内酯等内酯类药物、p53激活肽和蜂毒肽、蝎毒肽和抗菌肽等多肽类药物中的一种或多种。

10.权利要求1所述的^DVAP和/或^SVAP多肽、权利要求2‑7中任一项所述的^DVAP、^SVAP和/或^LVAP多肽复合物、权利要求8或9所述的递药系统在制备用于诊断、示踪和/或治疗肿瘤的药品或医疗产品中的应用，优选地：

下载完整专利技术内容需要扣除积分，VIP会员可以免费下载。 免登录下载普通用户下载升级VIP会员，免费下载

该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息，商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于复旦大学，未经复旦大学许可，擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作，请联系【客服】

本文链接：http://www.vipzhuanli.com/patent/201711273795.3/，转载请声明来源钻瓜专利网。