[发明专利]治疗和预防心血管疾病的组合物和方法

摘要

本申请提供了通过调节Hippo‑YAP信号传导途径预防和治疗心血管疾病和炎性疾病的新方法。还提供了鉴定能够调节所述Hippo‑YAP信号传导途径并且因此可用于预防和治疗心血管疾病和炎性疾病的化合物的方法。

主权项

1.包含有效量的YAP的抑制剂或整联蛋白β3的活化剂的组合物在制备治疗或预防对象中的心血管疾病或炎性疾病的药物中的用途。

2.如权利要求1所述的用途，其中所述对象已经被诊断患有心血管疾病或炎性疾病。

3.如权利要求1所述的用途，其中所述对象处于心血管疾病或炎性疾病的风险中，但尚未被诊断患有心血管疾病或炎性疾病。

4.如权利要求2或3所述的用途，其中所述组合物为通过注射或口服摄入施用的药物。

5.如权利要求2或3所述的用途，其中所述组合物为通过口服摄入施用的膳食补充剂。

6.鉴定整联蛋白‑YAP/TAZ信号传导途径的调节剂的方法，其包括以下步骤：

(a)将内皮细胞置于单向剪切应力下；

(b)使所述细胞与候选化合物接触并测定YAP在Ser127处的磷酸化水平；和

(c)将在步骤(b)中获得的YAP在Ser127处的磷酸化水平与在单向剪切应力下但不与所述候选化合物接触的对照内皮细胞中YAP在Ser127处的磷酸化水平进行比较；和

(d)当步骤(b)中获得的YAP在Ser127处的磷酸化水平大于所述对照内皮细胞中YAP在Ser127处的磷酸化水平时，将所述候选化合物确定为YAP的抑制剂或整联蛋白β3的活化剂，以及当步骤(b)中获得的YAP在Ser127处的磷酸化水平小于所述对照内皮细胞中YAP在Ser127处的磷酸化水平时，将所述候选化合物确定为YAP的活化剂或整联蛋白β3的抑制剂。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述内皮细胞为人脐静脉内皮细胞(HUVEC)或人主动脉内皮细胞(HAEC)。

8.鉴定整联蛋白‑YAP/TAZ信号传导途径的调节剂的方法，其包括以下步骤：

(a)将内皮细胞置于扰动流下；

(b)使所述细胞与候选化合物接触并测定YAP在Ser127处的磷酸化水平；和

(c)将在步骤(b)中获得的YAP在Ser127处的磷酸化水平与在扰动流下但不与所述候选化合物接触的对照内皮细胞中YAP在Ser127处的磷酸化水平进行比较；和

(d)当步骤(b)中获得的YAP在Ser127处的磷酸化水平大于所述对照内皮细胞中YAP在Ser127处的磷酸化水平时，将所述候选化合物确定为YAP的抑制剂或整联蛋白β3的活化剂，以及当步骤(b)中获得的YAP在Ser127处的磷酸化水平小于所述对照内皮细胞中YAP在Ser127处的磷酸化水平时，将所述候选化合物确定为YAP的活化剂或整联蛋白β3的抑制剂。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述内皮细胞为人脐静脉内皮细胞(HUVEC)或人主动脉内皮细胞(HAEC)。

10.鉴定整联蛋白‑YAP/TAZ信号传导途径的调节剂的方法，其包括以下步骤：

(a)将内皮细胞置于单向剪切应力下；

(b)使所述细胞与候选化合物接触并测定整联蛋白β3‑Gα13缔合水平；和

(c)将步骤(b)中获得的整联蛋白β3‑Gα13缔合水平与在单向剪切应力下但不与所述候选化合物接触的对照内皮细胞中的整联蛋白β3‑Gα13缔合水平进行比较；和

(d)当步骤(b)中获得的所述整联蛋白β3‑Gα13缔合水平大于所述对照内皮细胞中的所述整联蛋白β3‑Gα13缔合水平时，将所述候选化合物确定为YAP的抑制剂或整联蛋白β3的活化剂，以及当步骤(b)中获得的所述整联蛋白β3‑Gα13缔合水平小于所述对照内皮细胞中的所述整联蛋白β3‑Gα13缔合水平时，将所述候选化合物确定为YAP的活化剂或整联蛋白β3的抑制剂。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述内皮细胞为人脐静脉内皮细胞(HUVEC)或人主动脉内皮细胞(HAEC)。

12.鉴定整联蛋白‑YAP/TAZ信号传导途径的调节剂的方法，其包括以下步骤：

(a)将内皮细胞置于扰动流下；

(b)使所述细胞与候选化合物接触并测定整联蛋白β3‑Gα13缔合水平；和

(c)将步骤(b)中获得的整联蛋白β3‑Gα13缔合水平与在扰动流下但不与所述候选化合物接触的对照内皮细胞中的整联蛋白β3‑Gα13缔合水平进行比较；和

(d)当步骤(b)中获得的所述整联蛋白β3‑Gα13缔合水平大于所述对照内皮细胞中的所述整联蛋白β3‑Gα13缔合水平时，将所述候选化合物确定为YAP的抑制剂或整联蛋白β3的活化剂，以及当步骤(b)中获得的所述整联蛋白β3‑Gα13缔合水平小于所述对照内皮细胞中的所述整联蛋白β3‑Gα13缔合水平时，将所述候选化合物确定为YAP的活化剂或整联蛋白β3的抑制剂。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述内皮细胞为人脐静脉内皮细胞(HUVEC)或人主动脉内皮细胞(HAEC)。

14.治疗或预防对象中的心血管疾病或炎性疾病的试剂盒，其包含(1)含有有效量的YAP的活化剂或整联蛋白β3的抑制剂的组合物；和(2)有效治疗或预防心血管疾病或炎性疾病的另一药剂。

15.如权利要求14所述的试剂盒，其还包含说明书。