[发明专利]冬凌草甲素衍生物及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种冬凌草甲素衍生物及其制备方法和应用。所述冬凌草甲素衍生物具有以下通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示结构：。本发明在不破坏冬凌草甲素活性中心的前提下，通过改变1位、6位和14位的羟基，或6,7位进行变环改造，提供具有更高抗肿瘤活性、更高细胞间选择性和更低用药量、更低毒性的冬凌草甲素衍生物。本发明化合物对人体肝癌、人体多发性骨髓瘤、人体肺癌等癌细胞的直接杀伤作用较冬凌草甲素高出3~5倍，而活性最佳者高出冬凌草甲素的11倍，可用于制备抗肿瘤药物，如治疗肝癌、多发性骨髓瘤、肺癌等的药物的应用。

主权项

1.冬凌草甲素衍生物，其特征在于具有以下通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示结构：通式Ⅰ中R9代表羟基或氧代；Z代表5‑(1,2‑二硫‑3‑环戊基)戊酰基、2‑氯‑3‑吡啶甲酸或Boc‑L‑脯氨酸残基；通式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ中：R1代表羟基、氧代、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、烷基酰氧基、卤素、含碳、氮、氧、硫中一种或多种原子的三元环、四元环、五元环或六元环取代基或含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、卤素、含碳、氮、氧、硫中一种或多种原子的三元环、四元环、五元环或六元环取代基的苯磺酰基；所述烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基或烷基酰氧基中烷基为1‑10个碳的烷基；R2代表氢；1‑10个碳的烷基；含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰氧基、巯基、卤素、含碳、氮、氧、硫中一种或多种原子的三元环、四元环、五元环或六元环取代基的烷基；或含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰氧基、巯基、卤素、含碳、氮、氧、硫中一种或多种原子的三元环、四元环、五元环或六元环取代基的苯基烷基；所述烷氧基、烷氨基、烷基酰氧基或苯基烷基中烷基为1‑10个碳的烷基；R3代表羟基；含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰氧基、巯基、卤素、含碳、氮、氧、硫中一种或多种原子的三元环、四元环、五元环或六元环取代基的烷基酰氧基或含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰氧基、巯基、卤素、含碳、氮、氧、硫中一种或多种原子的三元环、四元环、五元环或六元环取代基的苯基烷基酰氧基；所述烷氧基、烷氨基或烷基酰氧基中烷基为1‑10个碳的烷基；所述苯基烷基酰氧基中烷基为1‑10个碳的烷基；R4、R5、R6、R7、R8代表氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、烷酰氧基、卤素、含碳、氮、氧、硫中一种或多种原子的三元环、四元环、五元环或六元环取代基或含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、烷基酰氧基、卤素、含碳、氮、氧、硫中一种或多种原子的三元环、四元环、五元环或六元环取代基的苯基烷基酰基；所述烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、烷基酰氧基或苯基烷基酰基中烷基为1‑10个碳的烷基；X代表氢、1‑10个碳的烷基；含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰氧基、巯基、卤素、含碳、氮、氧、硫中一种或多种原子的三元环、四元环、五元环或六元环取代基的烷基、烷基酰基或烷基磺酰基；或含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰氧基、巯基、卤素、含碳、氮、氧、硫中一种或多种原子的三元环、四元环、五元环或六元环取代基的苯基烷基、苯基烷基酰基或苯磺酰基；所述烷基、烷氧基、烷氨基、烷基酰氧基、烷基酰基、烷基磺酰基、苯基烷基、苯基烷基酰基或苯磺酰基中烷基为1‑10个碳的烷基；Y代表氢、1‑10个碳的烷基；含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰氧基、巯基、卤素、含碳、氮、氧、硫中一种或多种原子的三元环、四元环、五元环或六元环取代基的烷基、烷基酰基或烷基磺酰基；或含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰氧基、巯基、卤素、含碳、氮、氧、硫中一种或多种原子的三元环、四元环、五元环或六元环取代基的苯基烷基、苯基烷基酰基或苯磺酰基；所述烷基、烷氧基、烷氨基、烷基酰氧基、烷基酰基、烷基磺酰基、苯基烷基、苯基烷基酰基或苯磺酰基中烷基为1‑10个碳的烷基；L代表含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰氧基、巯基、卤素、含碳、氮、氧、硫中一种或多种原子的三元环、四元环、五元环或六元环取代基的烷基连接链、烷基酰基连接链或烷基磺酰基连接链；或含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰氧基、巯基、卤素、含碳、氮、氧、硫中一种或多种原子的三元环、四元环、五元环或六元环取代基的苯基烷基连接链、苯基烷基酰基连接链或苯磺酰基连接链；所述烷基、烷氧基、烷氨基、烷基酰氧基、烷基酰基、烷基磺酰基、苯基烷基、苯基烷基酰基或苯磺酰基中烷基为1‑10个碳的烷基。