[发明专利]一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法

摘要

本发明公开了一锅法制备苯甲酰科立内酯的方法。是在同一反应容器中，以科立内酯二醇为原料，加入溶剂S1和三苯氯甲烷进行伯羟基位置的烷基化反应，得到含科立内酯二醇伯羟基衍生物的溶剂S1反应体系，继续加入苯甲酰氯进行仲羟基位置的酰化反应，并加入溶剂S2，进行重结晶，得到科立内酯二醇双羟基衍生物；加入溶剂S3和酸溶液进行伯羟基位置的水解反应，制得苯甲酰科立内酯粗品；加入溶剂S4或/和S5，进行重结晶，一次性制备出相应旋光性的苯甲酰科立内酯。本发明避免各步反应反复重新投料繁琐；反应充分，副反应少，纯度高；后处理简单、收率高；并且操作简单，省时高效，节约物料，降低成本，适用于工业化生产。

主权项

一种苯甲酰科立内酯的制备方法，其特征在于，是在同一反应容器中，以科立内酯二醇为原料，一次性制备出相应旋光性的苯甲酰科立内酯，包含以下步骤：(A)科立内酯二醇伯羟基衍生物的制备：向底部带滤芯的反应釜中加入溶剂S1，加入科立内酯二醇，搅拌至溶解，再加入三苯基氯甲烷，进行伯羟基位置的烷基化反应，控温10‑30℃条件下搅拌反应6‑12h，至反应完全，得含科立内酯二醇伯羟基衍生物的溶剂S1反应体系；(B)科立内酯二醇双羟基衍生物的制备：将所述步骤(A)获得的溶剂S1反应体系控温0‑30℃条件下，滴加入苯甲酰氯，进行伯羟基位置的水解反应，搅拌反应1～6h，至反应完全；加入纯水搅拌1‑3h，打入氮气，压滤，加入溶剂S2，回流1‑4小时，冷却至室温，压滤，制得科立内酯二醇双羟基衍生物；(C)苯甲酰科立内酯的制备：向反应釜内加入溶剂S3，滴加酸性溶液，控温30‑60℃条件下反应1‑12h，至反应完全，在0‑20℃条件下，用碱性溶液调PH值到中性，将体系中溶剂S3减压蒸出，压滤，得苯甲酰科立内酯粗品；向反应釜中加入重结晶溶剂，回流1‑6h，冷却至室温，压滤，收集产物，干燥，制得苯甲酰科立内酯纯品；所述科立内酯二醇的结构式为：所述科立内酯二醇伯羟基衍生物的结构式为：所述科立内酯二醇双羟基衍生物的结构式为：所述苯甲酰科立内酯的结构式为：所述溶剂S1为吡啶、哌啶、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二异丙基乙胺、二乙胺、三乙胺中的一种；所述溶剂S1在步骤(A)烷基化反应中用作缚酸剂，与烷基化反应产生中产生的氯化氢生成相应的有机碱盐酸盐，所述有机碱盐酸盐保留在反应体系中，用于步骤(B)仲羟基位置酰化反应的催化剂；所述溶剂S1在步骤(B)酰化反应中与氯化氢生成相应的有机碱盐酸盐，进一步催化酰化反应；所述溶剂S2为乙腈，丙酮，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，二氯甲烷，乙酸乙酯中的一种或两种混合；所述溶剂S3为甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，乙腈，丙酮，四氢呋喃中的一种；所述酸性溶液为盐酸、甲酸、醋酸、亚硫酸、硼酸、磷酸的水溶液中的一种；所述碱性溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种；所述重结晶溶剂为溶剂S4，溶剂S5或混合溶剂S4/S5，；所述溶剂S4为异丙醚、正丙醚、正丁醚、石油醚、乙醚或乙二醇二甲醚中的一种；所述所述溶剂S5为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮或乙腈中的一种；所述混合溶剂S4/S5为溶剂S4和溶剂S5混合溶剂，溶剂S4和溶剂S5的体积百分比为80％:20％～99％:1％。