[发明专利]一类激酶抑制剂

摘要

本发明涉及一类CDK4/6抑制剂、及其药物组合物和使用方法。

主权项

1.式(I)或(II)所示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中，Q选自芳基和杂芳基；每个R1独立选自氢、卤素、羟基、CN、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、C1‑10烷氧基、C3‑10环烷氧基、C1‑10烷硫基、C3‑10环烷硫基、C1‑10烷基氨基、C3‑10环烷基氨基、二(C1‑10烷基)氨基、杂环基、杂环基‑C1‑4烷基、芳基、芳基‑C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基‑C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷基氨基、环烷基氨基、二(烷基)氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自Rx的取代基取代；每个R2独立选自氢、卤素、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、杂环基、杂环基‑C1‑4烷基、芳基、芳基‑C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基‑C1‑4烷基、CN、NO2、‑NRA1RB1、‑ORA1、‑S(O)rRA1、‑S(O)2ORA1、‑OS(O)2RA1、‑P(O)RA1RB1、‑P(O)(ORA1)(ORB1)、‑C(O)RA1、‑C(O)ORA1、‑OC(O)RA1、‑C(O)NRA1RB1、‑NRA1C(O)RB1、‑OC(O)NRA1RB1、‑NRA1C(O)ORB1、‑NRA1C(O)NRA1RB1、‑NRA1C(S)NRA1RB1、‑S(O)rNRA1RB1、‑NRA1S(O)rRB1、‑NRA1S(O)2NRA1RB1、‑S(O)(＝NRE1)RB1、‑N＝S(O)RA1RB1、‑NRA1S(O)(＝NRE1)RB1、‑S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、‑NRA1S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、‑C(＝NRE1)RA1、‑C(＝N‑ORB1)RA1、‑C(＝NRE1)NRA1RB1、‑NRA1C(＝NRE1)RB1和‑NRA1C(＝NRE1)NRA1RB1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自Rx的取代基取代；每个R3独立选自氢、卤素、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、杂环基、杂环基‑C1‑4烷基、芳基、芳基‑C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基‑C1‑4烷基、CN、NO2、‑NRA2RB2、‑ORA2、‑S(O)rRA2、‑S(O)2ORA2、‑OS(O)2RA2、‑P(O)RA2RB2、‑P(O)(ORA2)(ORB2)、‑C(O)RA2、‑C(O)ORA2、‑OC(O)RA2、‑C(O)NRA2RB2、‑NRA2C(O)RB2、‑OC(O)NRA2RB2、‑NRA2C(O)ORB2、‑NRA2C(O)NRA2RB2、‑NRA2C(S)NRA2RB2、‑S(O)rNRA2RB2、‑NRA2S(O)rRB2、‑NRA2S(O)2NRA2RB2、‑S(O)(＝NRE2)RB2、‑N＝S(O)RA2RB2、‑NRA2S(O)(＝NRE2)RB2、‑S(O)(＝NRE2)NRA2RB2、‑NRA2S(O)(＝NRE2)NRA2RB2、‑C(＝NRE2)RA2、‑C(＝N‑ORB2)RA2、‑C(＝NRE2)NRA2RB2、‑NRA2C(＝NRE2)RB2和‑NRA2C(＝NRE2)NRA2RB2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；每个R4选自氢、卤素、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、杂环基、杂环基‑C1‑4烷基、芳基、芳基‑C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基‑C1‑4烷基、CN、NO2、‑NRA3RB3、‑ORA3、‑S(O)rRA3、‑S(O)2ORA3、‑OS(O)2RA3、‑P(O)RA3RB3、‑P(O)(ORA3)(ORB3)、‑C(O)RA3、‑C(O)ORA3、‑OC(O)RA3、‑C(O)NRA3RB3、‑NRA3C(O)RB3、‑OC(O)NRA3RB3、‑NRA3C(O)ORB3、‑NRA3C(O)NRA3RB3、‑NRA3C(S)NRA3RB3、‑S(O)rNRA3RB3、‑NRA3S(O)rRB3、‑NRA3S(O)2NRA3RB3、‑S(O)(＝NRE3)RB3、‑N＝S(O)RA3RB3、‑NRA3S(O)(＝NRE3)RB3、‑S(O)(＝NRE3)NRA3RB3、‑NRA3S(O)(＝NRE3)NRA3RB3、‑C(＝NRE3)RA3、‑C(＝N‑ORB3)RA3、‑C(＝NRE3)NRA3RB3、‑NRA3C(＝NRE3)RB3和‑NRA3C(＝NRE3)NRA3RB3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；每个R5独立地选自氢、卤素、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、杂环基、杂环基‑C1‑4烷基、芳基、芳基‑C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基‑C1‑4烷基、CN、NO2、‑NRA4RB4、‑(CH2)tNRA4RB4、‑ORA4、‑S(O)rRA4、‑S(O)2ORA4、‑OS(O)2RA4、‑P(O)RA4RB4、‑P(O)(ORA4)(ORB4)、‑C(O)RA4、‑C(O)ORA4、‑OC(O)RA4、‑C(O)NRA4RB4、‑NRA4C(O)RB4、‑OC(O)NRA4RB4、‑NRA4C(O)ORB4、‑NRA4C(O)NRA4RB4、‑NRA4C(S)NRA4RB4、‑S(O)rNRA4RB4、‑NRA4S(O)rRB4、‑NRA4S(O)2NRA4RB4、‑S(O)(＝NRE4)RB4、‑N＝S(O)RA4RB4、‑NRA4S(O)(＝NRE4)RB4、‑S(O)(＝NRE4)NRA4RB4、‑NRA4S(O)(＝NRE4)NRA4RB4、‑C(＝NRE4)RA4、‑C(＝N‑ORB4)RA4、‑C(＝NRE4)NRA4RB4、‑NRA4C(＝NRE4)RB4和‑NRA4C(＝NRE4)NRA4RB4，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；每个RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3和RB4独立地选自氢、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、杂环基、杂环基‑C1‑4烷基、芳基、芳基‑C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基‑C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；或每个“RA1和RB1”、“RA2和RB2”、“RA3和RB3”或“RA4和RB4”一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4‑12元杂环，该环可任选地被1、2或3个RX基团取代；每个RE1、RE2、RE3和RE4独立地选自氢、C1‑10烷基、CN、NO2、‑ORa1、‑SRa1、‑S(O)rRa1、‑C(O)Ra1、‑C(O)ORa1、‑C(O)NRa1Rb1和‑S(O)rNRa1Rb1；每个RX独立地选自C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、杂环基、杂环基‑C1‑4烷基、芳基、芳基‑C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基‑C1‑4烷基、卤素、CN、NO2、‑(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、‑(CRc1Rd1)tORb1、‑(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、‑(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、‑(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、‑(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1、‑(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)、‑(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、‑(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、‑(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、‑(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、‑(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、‑(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、‑(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、‑(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、‑(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、‑(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、‑(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、‑(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、‑(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)Rb1、‑(CRc1Rd1)tN＝S(O)Ra1Rb1、‑(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)Rb1、‑(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、‑(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、‑(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)Ra1、‑(CRc1Rd1)tC(＝N‑ORb1)Ra1、‑(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)NRa1Rb1、‑(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)Rb1和‑(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)NRa1Rb1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；每个Ra1和Rb1独立地选自氢、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、杂环基、杂环基‑C1‑4烷基、芳基、芳基‑C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基‑C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；或Ra1和Rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4‑12元杂环，该环可任选地被1、2或3个选自RY的取代基取代；每个Rc1和Rd1独立地选自氢、卤素、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、杂环基、杂环基‑C1‑4烷基、芳基、芳基‑C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基‑C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；或Rc1和Rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3‑12元环，该环可任选地被1、2或3个RY基团取代；每个Re1独立地选自氢、C1‑10烷基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、CN、NO2、‑ORa2、‑SRa2、‑S(O)rRa2、‑C(O)Ra2、‑C(O)ORa2、‑S(O)rNRa2Rb2和‑C(O)NRa2Rb2；每个RY独立地选自C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、杂环基、杂环基‑C1‑4烷基、芳基、芳基‑C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基‑C1‑4烷基、卤素、CN、NO2、‑(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、‑(CRc2Rd2)tORb2、‑(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、‑(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2、‑(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2、‑(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2、‑(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)、‑(CRc2Rd2)tC(O)Ra2、‑(CRc2Rd2)tC(O)ORb2、‑(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2、‑(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、‑(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、‑(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、‑(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2、‑(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、‑(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2、‑(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2、‑(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2、‑(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2、‑(CRc2Rd2)tS(O)(＝NRe2)Rb2、‑(CRc2Rd2)tN＝S(O)Ra2Rb2、‑(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(＝NRe2)Rb2、‑(CRc2Rd2)tS(O)(＝NRe2)NRa2Rb2、‑(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(＝NRe2)NRa2Rb2、‑(CRc2Rd2)tC(＝NRe2)Ra2,‑(CRc2Rd2)tC(＝N‑ORb2)Ra2、‑(CRc2Rd2)tC(＝NRe2)NRa2Rb2、‑(CRc2Rd2)tNRa2C(＝NRe2)Rb2和‑(CRc2Rd2)tNRa2C(＝NRe2)NRa2Rb2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、C1‑10烷氧基、C3‑10环烷氧基、C1‑10烷硫基、C3‑10环烷硫基、C1‑10烷基氨基、C3‑10环烷基氨基和二(C1‑10烷基)氨基的取代基取代；每个Ra2和Rb2独立地选自氢、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、C1‑10烷氧基、C3‑10环烷氧基、C1‑10烷硫基、C3‑10环烷硫基、C1‑10烷基氨基、C3‑10环烷基氨基、二(C1‑10烷基)氨基、杂环基、杂环基‑C1‑4烷基、芳基、芳基‑C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基‑C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自卤素、CN、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、羟基、C1‑10烷氧基、C3‑10环烷氧基、C1‑10烷硫基、C3‑10环烷硫基、氨基、C1‑10烷基氨基、C3‑10环烷基氨基和二(C1‑10烷基)氨基的取代基取代；或Ra2和Rb2一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4‑12元杂环，该环可任选地被1或2个独立选自卤素、CN、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、羟基、C1‑10烷氧基、C3‑10环烷氧基、C1‑10烷硫基、C3‑10环烷硫基、氨基、C1‑10烷基氨基、C3‑10环烷基氨基和二(C1‑10烷基)氨基的取代基取代；每个Rc2和Rd2独立地选自氢、卤素、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、C1‑10烷氧基、C3‑10环烷氧基、C1‑10烷硫基、C3‑10环烷硫基、C1‑10烷基氨基、C3‑10环烷基氨基、二(C1‑10烷基)氨基、杂环基、杂环基‑C1‑4烷基、芳基、芳基‑C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基‑C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自卤素、CN、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、羟基、C1‑10烷氧基、C3‑10环烷氧基、C1‑10烷硫基、C3‑10环烷硫基、氨基、C1‑10烷基氨基、C3‑10环烷基氨基和二(C1‑10烷基)氨基的取代基取代；或Rc2和Rd2一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3‑12元环，该环可任选地被1或2个独立选自卤素、CN、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、羟基、C1‑10烷氧基、C3‑10环烷氧基、C1‑10烷硫基、C3‑10环烷硫基、氨基、C1‑10烷基氨基、C3‑10环烷基氨基和二(C1‑10烷基)氨基的取代基取代；每个Re2独立地选自氢、CN、NO2、C1‑10烷基、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、C1‑10烷氧基、C3‑10环烷氧基、‑C(O)C1‑4烷基、‑C(O)C3‑10环烷基、‑C(O)OC1‑4烷基、‑C(O)OC3‑10环烷基、‑C(O)N(C1‑4烷基)2、‑C(O)N(C3‑10环烷基)2、‑S(O)2C1‑4烷基、‑S(O)2C3‑10环烷基、‑S(O)2N(C1‑4烷基)2和‑S(O)2N(C3‑10环烷基)2；m选自0、1、2、3和4；n选自0、1和2；p选自0、1和2；每个r独立选自0、1和2；每个t独立选自0、1、2、3和4。