[发明专利]用于恢复突变p53功能的方法和化合物

摘要

癌基因和肿瘤抑制基因的突变促进癌症的发展和进展。本公开描述了用于恢复p53突变体的野生型功能的化合物和方法。本发明的化合物可与突变p53结合并恢复p53突变体结合DNA并激活参与肿瘤抑制的下游效应物的能力。所公开的化合物可用来减低含有p53突变的癌症的进展。

主权项

1.下式的化合物，或其药学上可接受的盐：其中：‑每个独立地为单键或双键；‑X1为CR5、CR5R6、N、NR5、O、S、C＝O、C＝S或与Q1连接的碳原子；‑X2为CR7、CR7R8、N、NR7、O、S、C＝O、C＝S或与Q1连接的碳原子；‑X3为CR9、CR9R10、N、NR9、O、S、C＝O、C＝S或与Q1连接的碳原子；‑X4为CR11、CR11R12、N、NR11、O、S、C＝O、C＝S或与Q1连接的碳原子；‑X5为CR13、N或NR13；其中X1、X2、X3和X4中的至少一个为与Q1连接的碳原子；‑Q1为C＝O、C＝S、C＝CR14R15、C＝NR14、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中每一个独立地被取代或未被取代，或是键；‑m为1、2、3或4；‑Y为N、O或不存在；‑R1为‑C(O)R16、‑C(O)OR16、‑C(O)NR16R17、‑OR16、‑SR16、‑NR16R17、‑NR16C(O)R16、‑OC(O)R16、C＝O、C＝S、‑CN、‑SiR16R17R18、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其中每一个独立地被取代或未被取代，或是氢；‑每个R3和R4独立地为‑C(O)R19、‑C(O)OR19、‑C(O)NR19R20、‑SOR19、‑SO2R19、烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其中每一个独立地被取代或未被取代，或是氢，或者R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中该环被取代或未被取代，或者R3不存在；‑每个R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地为‑C(O)R21、‑C(O)OR21、‑C(O)NR21R22、‑OR21、‑SR21、‑NR21R22、‑NR21C(O)R22、‑OC(O)R21、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其中每一个独立地被取代或未被取代，或是氢或卤素；‑每个R19和R20为C(O)R23、‑C(O)OR23、‑C(O)NR23R24、‑OR23、‑SR23、‑NR23R24、‑NR23C(O)R24、‑OC(O)R23、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其中每一个独立地被取代或未被取代，或是氢或卤素；‑每个R21和R22独立地为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其中每一个独立地被取代或未被取代，或是氢；且‑每个R23和R24独立地为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其中每一个独立地被取代或未被取代，或是氢。