[发明专利]EGFR酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂

摘要

本发明提供了式(I)或其子类结构或种类的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物和/或前药，以及治疗或改善例如癌症的异常细胞增殖病症的方法和组合物，其中A、R2、R3、R10、E1、E2、E3、Y和Z如本文中定义。

主权项

1.一种式(I)化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；其中，A为a、b、c、d、e、f、g、h、i和j中的每一个独立地为(形式)双键或(形式)单键，且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中无一个具有两个与其附接的(形式)双键；X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12每一个任选地经取代且独立地为C或选自由N、S和O组成的组的杂原子；且任选的取代基选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组；或可替代地，X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12每一个选自由以下组成的组：C、CH、CR4、C(R4)2、CR13、CH2、C＝O、C＝S、C＝NR13、N、NR4、NR13、N(O)、S、S(O)、S(O)2、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2和O；在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X4和X5中的每一个独立地为C或N；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的至少四个为C、CR4或C(R4)2；在A1、A2、A3和A5中，X1为C、CH或N；在A4a中，X9为C、CH或N；在A4b中，X8为C、CH或N；在A4a和A4b中，X1为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2或CR4；在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X2为N、NR13、C(R4)2、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2、C(O)或CR4；在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X3为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2或CR4；在A5中，X2、X3、X4、X5和X6中的至少三个为C、C＝O、CR4或C(R4)2；E1和E2独立地为C‑R1或N，其限制条件为E1和E2不同时为N；E3和Z独立地为CH或N；Y为R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、‑OCF3、‑OCH2CF3、‑OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；R2为R10、‑OCF3、‑OCHF2、‑OCF2CF3、‑OCH2CHF2、‑OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为C2‑6烯基‑R7、C2‑6炔基‑R7、N(R10)C2‑6烷基‑NR10R10、N(R10)C2‑6烷基‑R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7、C(R5)＝C(R5)(CH2)pR7或R7；每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、‑C1‑6烷基、‑C1‑6卤烷基、C1‑6酰基‑C1‑6烷基‑、R7‑(CH2)pC(＝O)‑C1‑6烷基‑、羧基‑C1‑6烷基‑、C1‑6烷基氧基羰基‑C1‑6烷基‑、R7‑(CH2)pO‑C(＝O)‑C1‑6烷基‑、R8R9N‑C(＝O)C1‑6烷基‑、R7‑C2‑6烷基‑N(R10)‑C(＝O)C1‑6烷基‑、‑C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基‑、R7(CH2)pOC1‑6烷基‑、C1‑6酰基氧基‑C1‑6烷基‑、R7‑(CH2)pC(＝O)O‑C1‑6烷基‑、C1‑6烷氧基‑C(＝O)O‑C1‑6烷基‑、R7(CH2)pO‑C(＝O)‑OC1‑6烷基‑、R8R9N‑C(＝O)OC1‑6烷基‑、C1‑6烷基‑N(R10)C(＝O)O‑C1‑6烷基‑、R7(CH2)pN(R10)‑C(＝O)O‑C1‑6烷基‑、R8R9N‑C1‑6烷基‑、R13R13N‑C1‑6烷基‑、R7‑C1‑6烷基‑、C1‑6酰基N(R10)‑C1‑6烷基‑、R7‑C1‑6酰基N(R10)‑C1‑6烷基‑、R7‑(CH2)pC(＝O)(N(R10)‑C1‑6烷基‑、R7‑C0‑6烷基C(＝O)N(R10)‑C1‑6烷基‑、C1‑6烷氧基‑C(＝O)N(R10)‑C1‑6烷基‑、R7‑(CH2)pOC(＝O)N(R10)C1‑6烷基‑、R8R9NC(＝O)N(R10)C1‑6烷基‑、R10SO2‑N(R10)‑C1‑6烷基‑、R7‑SO2‑N(R10)‑C1‑6烷基‑、C1‑6烷基S(O)x‑C1‑6烷基‑、R7‑(CH2)pS(O)xC1‑6烷基‑、R7SO2C1‑6烷基‑、C1‑6烷基S(＝O)(＝NR13)‑C1‑6烷基‑、C1‑6卤烷基S(＝O)(＝NR13)‑C1‑6烷基‑、C1‑6烷基S(＝NR13)(＝NR13)‑C1‑6烷基‑、C1‑6卤烷基S(＝NR13)(＝NR13)‑C1‑6烷基‑、R7S(＝O)(＝NR13)C1‑6烷基‑、R7S(＝NR13)(＝NR13)‑C1‑6烷基‑、‑C2‑6烯基、‑C2‑6卤基烯基、R7‑C3‑6烯基‑、C1‑6烷氧基‑C3‑6烯基‑、‑C2‑6炔基、‑C2‑6卤基炔基、R7‑C2‑6炔基‑、C2‑6炔基‑、C1‑6酰基‑、R7‑(CH2)pC(＝O)‑、R7‑C1‑6烷基‑C(＝O)‑、C1‑6羟基烷基‑C(＝O)‑、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基‑C(＝O)‑、C1‑6烷基S(O)x‑C1‑6烷基‑C(＝O)‑、羧基、‑C1‑6烷氧基羰基、R7‑(CH2)p氧基羰基‑、‑C(＝O)NR8R9、R7‑(CH2)p‑N(R10)‑C(＝O)‑、羟基、‑C1‑6烷氧基、‑C1‑6卤基烷氧基、C1‑6烷基‑N(R10)C(＝O)‑C1‑6烷氧基‑、R7(CH2)pO‑、R7(CH2)pOC(＝O)OC2‑6烷氧基‑、R7(CH2)pN(R10)‑C(＝O)O‑C2‑6烷氧基‑、R8R9N‑C(＝O)OC2‑6烷氧基‑、C1‑6烷氧基‑C(＝O)N(R10)‑C2‑6烷氧基‑、R7‑(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2‑6烷氧基‑、R8R9NC(＝O)N(R10)C2‑6烷氧基‑、C1‑6烷氧基羰基C1‑6烷氧基‑、R7(CH2)pOC(＝O)C1‑6烷氧基‑、C1‑6酰基氧基、R7‑(CH2)pC(＝O)O‑、‑NR8R9、‑NR13R13、R8R9N‑C2‑6烷基‑N(R10)‑、R7‑C2‑6烷基‑N(R10)‑、C1‑6酰基‑N(R10)‑、C1‑6烷氧基羰基‑N(R10)‑、R8R9N‑C(＝O)‑N(R10)‑、R7‑C1‑6酰基‑N(R10)‑、C1‑6烷基S(O)2‑N(R10)‑、R10S(O)2‑N(R10)‑、C1‑6卤烷基S(O)2‑N(R10)‑、R7SO2‑N(R10)‑、硫基、C1‑6烷基S(O)x‑、C1‑6卤烷基S(O)x‑、R7‑(CH2)pS(O)2‑、R7SO2‑、C1‑6烷基‑S(＝Ｏ)(＝NR13)‑、C1‑6卤烷基‑S(＝O)(＝NR13)‑、C1‑6烷基S(＝NR13)(＝NR13)‑、C1‑6卤烷基‑S(＝NR13)(＝NR13)‑、R7S(＝O)(＝NR13)‑、R7S(＝NR13)(＝NR13)‑、C6‑12芳基、C6‑C12芳基‑C1‑C6烷基‑、5‑12元杂芳基、5‑12元杂芳基‑C1‑C6烷基‑、C3‑8环烷基‑、C3‑8环烷基‑C1‑C6烷基‑、C3‑8环烯基‑、C3‑8环烯基‑C1‑C6烷基‑、4‑12元单环或双环杂环基‑或4‑12元单环或双环杂环基‑C1‑C6烷基‑；在R3中，R5为H、F、CF3、CHF2或C1‑C6烷基；在Y1和Y2中，R5a为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1‑6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9、CN或C1‑6烷基；在Y1和Y2中，R6e为R10、H、F、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7；在Y4和Y5中，R6t为C1‑6烷基、C3‑6环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、C(R10)2R7；在Y1和Y2中，R6z为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1‑6烷基或C1‑6烷基；或可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z一起形成R6eR6zC＝；或可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z连同两者所附接的sp2碳原子一起形成4至7元脂环族环，其中环原子之一任选地经NR8、O、S(O)x、S(＝O)(＝NR8)、P＝O、P(＝O)(OR8)、OP(＝O)(OR8)O置换，且所述脂环族环任选地经一个或多个选自由卤素、氧代基、OH、OR8和NR8R9组成的组的取代基取代；R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷氧基、C2‑6羟基烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、氧杂环丙烷基、氧杂环丙烷基氧基、氧杂环丙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基‑S，S‑二氧化物、哌嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基、(3R)‑3‑(二甲基氨基)吡咯烷‑1‑基、(3S)‑3‑(二甲基氨基)吡咯烷‑1‑基、3‑(二甲基氨基)氮杂环丁烷‑1‑基、[2‑(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基、[2‑(甲基氨基)乙基](甲基)氨基、5‑甲基‑2，5二氮杂螺[3.4]辛‑2‑基、(3aR，6aR)‑5‑甲基六氢‑吡咯并[3，4‑b]吡咯‑1(2H)‑基、1‑甲基‑1，2，3，6‑四氢吡啶‑4‑基、4‑甲基哌嗪‑1‑基、4‑[2(二甲基氨基)‑2‑氧代基乙基]哌嗪‑1‑基、甲基[2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙基]氨基、甲基[2‑(吗啉‑4‑基)乙基]氨基、1‑氨基‑1，2，3，6四氢吡啶‑4‑基、4‑[(2S)‑2‑氨基丙酰基]哌嗪‑1‑基，都能够任选地经ＯH、ＯR10、氧代基、卤素、R10、CH2OR10或CH2NR8R9取代；R8和R9独立地为H、‑CD3、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C3‑6烯基、C3‑6卤基烯基、C3‑6炔基、C3‑C6卤基炔基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基‑C1‑C6烷基‑、C3‑8卤基环烷基、C3‑8卤基环烷基‑C1‑C6烷基‑、C3‑8环烯基、C3‑8环烯基‑C1‑C6烷基‑、C3‑8卤基环烯基、C3‑8卤基环烯基‑C1‑C6烷基‑、C1‑C6酰基、C1‑C6酰基‑C1‑C6烷基‑、4‑12元单环或双环杂环基、4‑12元单环或双环杂环基‑C1‑C6烷基‑、C6‑C12芳基、C6‑C12芳基‑C1‑C6烷基‑、5‑12元杂芳基或5‑12元杂芳基‑C1‑C6烷基‑；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷氧基、C2‑6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4‑7元杂环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷氧基、C2‑6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；每个R10独立地为H、‑CD3、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基或C2‑6烷基‑NR8R9；每个R11独立地为氢、C1‑C6烷基、C3‑C6烯基、C3‑C6炔基、C3‑C6环烷基、C6‑C12芳基、4‑12元杂环基或5‑12元杂芳基；或可取代地，两个R11连同与其附接的杂原子一起形成5‑8元杂环，其任选地经至多三个选自羟基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷氧基、C2‑6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；每个R13独立地为H、‑CD3、氰基、‑C1‑6烷基、‑C1‑6卤烷基、C1‑6酰基‑C1‑6烷基‑、R7‑(CH2)pC(＝O)‑C1‑6烷基‑、羧基‑C1‑6烷基‑、C1‑6烷基氧基羰基‑C1‑6烷基‑、R7‑(CH2)pO‑C(＝O)‑C1‑6烷基‑、R8R9N‑C(＝O)C1‑6烷基‑、R7‑C2‑6烷基‑N(R10)‑C(＝O)C1‑6烷基‑、‑C2‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基‑C2‑6烷基‑、R7(CH2)pOC2‑6烷基‑、C1‑6酰基氧基‑C2‑6烷基‑、R7‑(CH2)pC(＝O)O‑C2‑6烷基‑、C1‑6烷氧基‑C(＝O)O‑C2‑6烷基‑、R7(CH2)pO‑C(＝O)‑OC2‑6烷基‑、R8R9N‑C(＝O)OC2‑6烷基‑、C1‑6烷基‑N(R10)C(＝O)O‑C2‑6烷基‑、R7(CH2)pN(R10)‑C(＝O)O‑C2‑6烷基‑、R8R9N‑C2‑6烷基‑、R7‑C2‑6烷基‑、C1‑6酰基N(R10)‑C2‑6烷基‑、R7‑C1‑6酰基N(R10)‑C2‑6烷基‑、R7‑(CH2)pC(＝O)N(R10)‑C2‑6烷基‑、R7‑C0‑6烷基C(＝O)N(R10)‑C2‑6烷基‑、C1‑6烷氧基‑C(＝O)N(R10)‑C2‑6烷基‑、R7‑(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2‑6烷基‑、R8R9NC(＝O)N(R10)C2‑6烷基‑、R10SO2‑N(R10)‑C2‑6烷基‑、R7‑SＯ2‑N(R10)‑C2‑6烷基‑、C1‑6烷基S(O)x‑C2‑6烷基‑、R7‑(CH2)pS(O)xC2‑6烷基‑、R7SO2C2‑6烷基‑、C1‑6烷基S(＝O)(＝NR10)‑C2‑6烷基‑、C1‑6卤烷基S(＝O)(＝N R10)‑C2‑6烷基‑、C1‑6烷基S(＝N R10)(＝N R10)‑C2‑6烷基‑、C1‑6卤烷基S(＝N R10)(＝N R10)‑C2‑6烷基‑、R7S(＝O)(＝N R10)C2‑6烷基‑、R7S(＝NR13)(＝NR13)‑C2‑6烷基‑、‑C3‑6烯基、‑C3‑6卤基烯基、R7‑C4‑6烯基‑、C1‑6烷氧基‑C4‑6烯基‑、‑C2‑6炔基、‑C2‑6卤基炔基、R7‑C2‑6炔基‑、C2‑6炔基‑、C1‑6酰基‑、R7‑(CH2)pC(＝O)‑、R7‑C1‑6烷基‑C(＝O)‑、C1‑6羟基烷基‑C(＝O)‑、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基‑C(＝O)‑、C1‑6烷基S(O)x‑C1‑6烷基‑C(＝O)‑、‑C1‑6烷氧基羰基、R7‑(CH2)p氧基羰基‑、‑C(＝O)NR8R9、R7‑(CH2)p‑N(R10)‑C(＝O)‑、羟基、‑C1‑6烷氧基、‑C1‑6卤基烷氧基、C1‑6烷基‑N(R10)C(＝O)‑C1‑6烷氧基‑、R7(CH2)pO‑、R7(CH2)pOC(＝O)OC2‑6烷氧基‑、R7(CH2)pN(R10)‑C(＝O)O‑C2‑6烷氧基‑、R8R9N‑C(＝O)OC2‑6烷氧基‑、C1‑6烷氧基‑C(＝O)N(R10)‑C2‑6烷氧基‑、R7‑(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2‑6烷氧基‑、R8R9NC(＝O)N(R10)C2‑6烷氧基‑、C1‑6烷氧基羰基C1‑6烷氧基‑、R7(CH2)pOC(＝O)C1‑6烷氧基‑、‑C1‑6酰基氧基、R7‑(CH2)pC(＝O)O‑、‑NR8R9、R8R9N‑C2‑6烷基‑N(R10)‑、R7‑C2‑6烷基‑N(R10)‑、C1‑6酰基‑N(R10)‑、C1‑6烷氧基羰基‑N(R10)‑、R8R9N‑C(＝O)‑N(R10)‑、R7‑C1‑6酰基‑N(R10)‑、C1‑6烷基S(O)2‑N(R10)‑、R10S(O)2‑N(R10)‑、C1‑6卤烷基S(O)2‑N(R10)‑、R7SO2‑N(R10)‑、C1‑6烷基S(O)x‑、C1‑6卤烷基S(O)x‑、R7‑(CH2)pS(O)2、R7SO2‑、C1‑6烷基‑S(＝O)(＝N R10)‑、C1‑6卤烷基‑S(＝O)(＝N R10)‑、C6‑12芳基、C6‑C12芳基‑C1‑C6烷基‑、5‑12元杂芳基、5‑12元杂芳基‑C1‑C6烷基‑、C3‑8环烷基‑、C3‑8环烷基‑C1‑C6烷基‑、C3‑8环烯基‑、C3‑8环烯基‑C1‑C6烷基‑、4‑12元单环或双环杂环基‑或4‑12元单环或双环杂环基‑C1‑C6烷基‑；或可替代地，两个R4、两个R13或R13和R4连同与其附接的原子一起形成5‑7元环，其可以为芳香族或部分饱和，且其能够含有至多两个选自N、O和S的杂原子；且所述5‑7元环任选地进一步经选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组的基团取代；m为0、1、2或3；n＝1、2或3；p＝0、1、2、3或4；q＝2、3或4；且x＝0、1或2。