[发明专利]一种合成利那洛肽的方法

摘要

涉及医药合成领域，公开了一种合成利那洛肽的方法。所述方采用固相一步环化方法制备利那洛肽，利那洛肽线性肽树脂未经裂解直接采用N‑X代琥珀酰亚胺溶液氧化体系进行一步环化得到利那洛肽树脂，树脂经裂解，纯化和冻干得到利那洛肽。所述的N‑X代琥珀酰亚胺为N‑氯代琥珀酰亚胺、N‑溴代琥珀酰亚胺、N‑碘代琥珀酰亚胺、N‑羟基硫代琥珀酰亚胺中的一种。所述方法具有以下优点：1、采用固相环化，首先起到了假稀释效应，避免肽链的重复折叠，能在较高的浓度下进行环化反应，可极大的提高生产效率；其次环化之前线性肽树脂未进行裂解，避免了大量杂质的产生，提高了利那洛肽环化的效率。2、采用N‑X代琥珀酰亚胺进行一步环化，可避免中间体的多步纯化，降低了中间纯化步骤的成分，提高了利那洛肽的总收率。3、采用特定的氨基酸侧链保护基，在环化过程中定位了1对二硫键，减少了错配副产物的生成，提高了利那洛肽的纯度，可极大的提高生产效率，降低生产成本。

主权项

1.一种合成利那洛肽的方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在活化体系存在下，将Fmoc‑Tyr(tBu)‑OH与树脂载体偶联，获得Fmoc‑Tyr(tBu)‑树脂；2)Fmoc‑Tyr(tBu)‑树脂采用逐一偶联或分步偶联的方式偶联N端有Fmoc保护基以及侧链连有特定保护基的其他氨基酸，获得利那洛肽线性肽树脂；3)采用N‑X代琥珀酰亚胺溶液氧化体系进行环化，获得Cys 1‑6,2‑10,5‑13位环化而其他氨基酸侧链仍连有特定保护基的利那洛肽树脂；4)肽树脂经裂解反应，纯化和冻干，获得利那洛肽。