[发明专利]用于靶向CD30肿瘤的具有改善的治疗指数的抗体-缀合物以及用于改善抗体-缀合物的治疗指数的方法

摘要

本发明涉及用于靶向CD30的新型和改善的抗体‑缀合物。发明人发现，当使用特定的缀合模式制备抗体‑缀合物时，它们表现出改善的治疗指数。缀合模式包括第一步骤(i)：在催化剂存在下使含有1‑4个核心N‑乙酰葡糖胺部分的糖蛋白与式S(F1)x‑P的化合物接触，以获得经修饰的抗体，其中S(F1)x为含有x个能够与官能团Q1反应的官能团F1的糖衍生物，x为1或2以及P为核苷单磷酸酯或核苷二磷酸酯，并且其中催化剂能够将S(F1)x部分转移至核心‑GlcNAc部分；以及第二步骤(ii)：使经修饰的抗体与含有能够与官能团F1反应的官能团Q1的接头‑缀合物和通过接头L2连接至Q1的靶分子D反应，以获得抗体‑缀合物，其中接头L包括S‑Z3‑L2以及其中Z3为由Q1与F1之间的反应产生的连接基团。本发明还涉及用于改善抗体‑缀合物的治疗指数的用途以及用于靶向表达CD30的细胞的方法。

主权项

1.包含通过接头L与靶分子D连接的抗体AB的抗体‑缀合物，其可通过以下方式获得：(i)在催化剂存在下使含有1‑4个核心N‑乙酰葡糖胺部分的糖蛋白与式S(F1)x‑P的化合物接触，以获得式(24)的经修饰的抗体，其中S(F1)x为含有x个能够与官能团Q1反应的官能团F1的糖衍生物，x为1或2以及P为核苷单磷酸酯或核苷二磷酸酯，并且其中催化剂能够将S(F1)x部分转移至核心‑GlcNAc部分：其中S(F1)x和x如上所定义；AB代表抗体；GlcNAc为N‑乙酰葡糖胺；Fuc为岩藻糖；b为0或1；以及y为1、2、3或4；以及(ii)使经修饰的抗体与含有能够与官能团F1反应的官能团Q1的接头‑缀合物和通过接头L2连接至Q1的靶分子D反应，以获得抗体‑缀合物，其中接头L包括S‑Z3‑L2以及其中Z3为由Q1与F1之间的反应产生的连接基团，其中抗体AB能够靶向表达CD30的肿瘤，靶分子D选自紫杉烷类、蒽环类抗生素、喜树碱、埃博霉素类、丝裂霉素C、考布他汀、长春花生物碱、美登木素生物碱、刺孢霉素和烯二炔类、多卡米星、微管溶素、毒伞肽、多拉司他汀和阿里他汀、吡咯并苯并二氮杂卓二聚体、吲哚并苯并二氮杂卓二聚体、放射性同位素、治疗性蛋白和肽(或其片段)、激酶抑制剂、MEK抑制剂、KSP抑制剂，及其类似物或前药。