[发明专利]用于治疗癌症的TAF1抑制剂

摘要

本发明涉及用作药物的式(I)的内酰胺衍生物以及包含这些化合物的药物组合物，特别是用作含溴结构域的蛋白TAF1(即转录起始因子TFIID亚基1)的抑制剂，以及用于治疗或预防癌症。

主权项

1.下面的式(I)化合物：其中：环B为具有下面结构的基团：环原子X2和X3之一为N(RX1)，所述环原子X2和X3中的另一个为C(＝O)；环原子X1选自N(RX1)、C(RX2)和C(＝O)，环原子X4和X5各自独立选自N(RX1)、C(RX3)和C(＝O)；其中所述环原子X1、X4和X5中的至少一个不同于N(RX1)和C(＝O)；此外，其中如果X3和X5为C(＝O)、X4为N(RX1)并且X1为C(RX2)，则X2为N(H)；每个独立为单键或双键，其中任何两个相邻键中的至少一个为单键；每个RX1独立选自氢、C1‑5烷基、‑CO(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑芳基和杂芳基，其中所述‑(C0‑3亚烷基)‑芳基包含的芳基和所述杂芳基各自任选独立被一个或多个基团RX11所取代；RX2选自氢、C1‑5烷基、C2‑5链烯基、C2‑5炔基、‑(C0‑3亚烷基)‑OH、‑(C0‑3亚烷基)‑O(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑O(C1‑5亚烷基)‑OH、‑(C0‑3亚烷基)‑O(C1‑5亚烷基)‑O(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑SH、‑(C0‑3亚烷基)‑S(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑NH2、‑(C0‑3亚烷基)‑NH(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑卤素、‑(C0‑3亚烷基)‑(C1‑5卤代烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑O‑(C1‑5卤代烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑CF3、‑(C0‑3亚烷基)‑CN、‑(C0‑3亚烷基)‑NO2、‑(C0‑3亚烷基)‑CHO、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑COOH、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑O‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑O‑CO‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑NH2、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑NH(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑NH‑CO‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑N(C1‑5烷基)‑CO‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑SO2‑NH2、‑(C0‑3亚烷基)‑SO2‑NH(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑SO2‑N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑NH‑SO2‑(C1‑5烷基)和‑(C0‑3亚烷基)‑N(C1‑5烷基)‑SO2‑(C1‑5烷基)；两个基团RX3或者与它们所连接的环碳原子一起相互连接形成5‑或6‑元环基团，其任选独立被一个或多个基团RX31所取代，或者两个基团RX3各自独立选自氢、C1‑5烷基、C2‑5链烯基、C2‑5炔基、‑OH、‑O(C1‑5烷基)、‑O(C1‑5亚烷基)‑OH、‑O(C1‑5亚烷基)‑O(C1‑5烷基)、‑SH、‑S(C1‑5烷基)、‑NH2、‑NH(C1‑5烷基)、‑N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基、‑O‑(C1‑5卤代烷基)、‑CF3、‑CN、‑NO2、‑CHO、‑CO‑(C1‑5烷基)、‑COOH、‑CO‑O‑(C1‑5烷基)、‑O‑CO‑(C1‑5烷基)、‑CO‑NH2、‑CO‑NH(C1‑5烷基)、‑CO‑N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、‑NH‑CO‑(C1‑5烷基)、‑N(C1‑5烷基)‑CO‑(C1‑5烷基)、‑SO2‑NH2、‑SO2‑NH(C1‑5烷基)、‑SO2‑N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、‑NH‑SO2‑(C1‑5烷基)和‑N(C1‑5烷基)‑SO2‑(C1‑5烷基)；每个RX11独立选自C1‑5烷基、C2‑5链烯基、C2‑5炔基、‑(C0‑3亚烷基)‑OH、‑(C0‑3亚烷基)‑O(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑O(C1‑5亚烷基)‑OH、‑(C0‑3亚烷基)‑O(C1‑5亚烷基)‑O(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑SH、‑(C0‑3亚烷基)‑S(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑NH2、‑(C0‑3亚烷基)‑NH(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑卤素、‑(C0‑3亚烷基)‑(C1‑5卤代烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑O‑(C1‑5卤代烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑CF3、‑(C0‑3亚烷基)‑CN、‑(C0‑3亚烷基)‑NO2、‑(C0‑3亚烷基)‑CHO、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑COOH、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑O‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑O‑CO‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑NH2、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑NH(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑NH‑CO‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑N(C1‑5烷基)‑CO‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑SO2‑NH2、‑(C0‑3亚烷基)‑SO2‑NH(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑SO2‑N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑NH‑SO2‑(C1‑5烷基)和‑(C0‑3亚烷基)‑N(C1‑5烷基)‑SO2‑(C1‑5烷基)；每个RX31独立选自C1‑5烷基、C2‑5链烯基、C2‑5炔基、‑(C0‑3亚烷基)‑OH、‑(C0‑3亚烷基)‑O(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑O(C1‑5亚烷基)‑OH、‑(C0‑3亚烷基)‑O(C1‑5亚烷基)‑O(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑SH、‑(C0‑3亚烷基)‑S(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑NH2、‑(C0‑3亚烷基)‑NH(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑卤素、‑(C0‑3亚烷基)‑(C1‑5卤代烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑O‑(C1‑5卤代烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑CF3、‑(C0‑3亚烷基)‑CN、‑(C0‑3亚烷基)‑NO2、‑(C0‑3亚烷基)‑CHO、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑COOH、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑O‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑O‑CO‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑NH2、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑NH(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑NH‑CO‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑N(C1‑5烷基)‑CO‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑SO2‑NH2、‑(C0‑3亚烷基)‑SO2‑NH(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑SO2‑N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑NH‑SO2‑(C1‑5烷基)和‑(C0‑3亚烷基)‑N(C1‑5烷基)‑SO2‑(C1‑5烷基)；环B通过用星号(*)标记的环碳原子与式(I)化合物的其余部分连接，或者如果X4和X5每个为C(RX3)并且两个基团RX3与它们所连接的环碳原子一起相互连接形成5‑或6‑元环基团，其任选地被一个或多个基团RX31所取代，则环B也可以通过所述5‑或6‑元环基团的任何环碳原子与式(I)化合物的其余部分连接；环A为芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选独立被一个或多个基团RA所取代，其中所述杂芳基选自1,4‑苯并二氧杂环己烷基、苯并氧杂环己烷基、1,3‑苯并二氧戊环基、苯并氧杂环戊烷基和1,5‑苯并二氧杂环庚烷基；每个RA独立选自C1‑5烷基、C2‑5链烯基、C2‑5炔基、‑(C0‑3亚烷基)‑OH、‑(C0‑3亚烷基)‑O(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑O(C1‑5亚烷基)‑OH、‑(C0‑3亚烷基)‑O(C1‑5亚烷基)‑O(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑SH、‑(C0‑3亚烷基)‑S(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑NH2、‑(C0‑3亚烷基)‑NH(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑卤素、‑(C0‑3亚烷基)‑(C1‑5卤代烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑O‑(C1‑5卤代烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑CF3、‑(C0‑3亚烷基)‑CN、‑(C0‑3亚烷基)‑NO2、‑(C0‑3亚烷基)‑CHO、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑COOH、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑O‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑O‑CO‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑NH2、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑NH(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑CO‑N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑NH‑CO‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑N(C1‑5烷基)‑CO‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑SO2‑NH2、‑(C0‑3亚烷基)‑SO2‑NH(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑SO2‑N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑NH‑SO2‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑N(C1‑5烷基)‑SO2‑(C1‑5烷基)、‑(C0‑3亚烷基)‑环烷基、‑(C0‑3亚烷基)‑O‑环烷基、‑(C0‑3亚烷基)‑O(C1‑5亚烷基)‑环烷基、‑(C0‑3亚烷基)‑杂环烷基、‑(C0‑3亚烷基)‑O‑杂环烷基和‑(C0‑3亚烷基)‑O(C1‑5亚烷基)‑杂环烷基；L选自‑CO‑N(RL1)‑、‑N(RL1)‑CO‑、‑CO‑O‑、‑O‑CO‑、‑C(＝N‑RL2)‑N(RL1)‑、‑N(RL1)‑C(＝N‑RL2)‑、‑C(＝S)‑N(RL1)‑、‑N(RL1)‑C(＝S)‑、‑N(RL1)‑CO‑N(RL1)‑、‑O‑CO‑N(RL1)‑、‑N(RL1)‑CO‑O‑、‑N(RL1)‑C(＝N‑RL2)‑N(RL1)‑、‑O‑C(＝N‑RL2)‑N(RL1)‑、‑N(RL1)‑C(＝N‑RL2)‑O‑、‑S‑C(＝N‑RL2)‑N(RL1)‑、‑N(RL1)‑C(＝N‑RL2)‑S‑、‑N(RL1)‑C(＝S)‑N(RL1)‑、‑O‑C(＝S)‑N(RL1)‑、‑N(RL1)‑C(＝S)‑O‑、‑S‑CO‑N(RL1)‑和‑N(RL1)‑CO‑S‑；每个RL1独立选自氢和C1‑5烷基；每个RL2独立选自氢、C1‑5烷基、‑CN和‑NO2；n为0或1；并且m为0或1；或其可药用的盐、溶剂化物或前药，用于治疗或预防癌症。