[发明专利]经取代的MENIN-MLL抑制剂及使用方法

摘要

本发明提供抑制menin与MLL1、MLL2及MLL‑融合致癌蛋白的相互作用的方法。该方法可用于治疗白血病、实体癌、糖尿病及其他依赖于MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和/或menin活性的疾病。本发明亦提供用于该方法中的组合物。

主权项

1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素形式或前药，其中：H选自C5‑12碳环及5元至12元杂环，其中每一个任选地经一个或多个R50取代；A选自键、C3‑12碳环及3元至12元杂环；B选自C3‑12碳环及3元至12元杂环；C为3元至12元杂环；L1、L2及L3各自独立地选自键、‑O‑、‑S‑、‑N(R51)‑、‑N(R51)CH2‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑OC(O)O‑、‑C(O)N(R51)‑、‑C(O)N(R51)C(O)‑、‑C(O)N(R51)C(O)N(R51)‑、‑N(R51)C(O)‑、‑N(R51)C(O)N(R51)‑、‑N(R51)C(O)O‑、‑OC(O)N(R51)‑、‑C(NR51)‑、‑N(R51)C(NR51)‑、‑C(NR51)N(R51)‑、‑N(R51)C(NR51)N(R51)‑、‑S(O)2‑、‑OS(O)‑、‑S(O)O‑、‑S(O)‑、‑OS(O)2‑、‑S(O)2O‑、‑N(R51)S(O)2‑、‑S(O)2N(R51)‑、‑N(R51)S(O)‑、‑S(O)N(R51)‑、‑N(R51)S(O)2N(R51)‑、‑N(R51)S(O)N(R51)‑；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基及亚杂炔基，其中每一个任选地经一个或多个R50取代，其中两个附接至L1、L2或L3之一的相同原子或不同原子上的R50基团可一起任选地形成桥或环；RA、RB及RC在每次出现时各自独立地选自R50，或附接至相同原子或不同原子上的两个RA基团、两个RB基团或两个RC基团可一起任选地形成桥或环；m、n及p各自独立地为0至6的整数；R50在每次出现时独立地选自：卤素、‑NO2、‑CN、‑OR52、‑SR52、‑N(R52)2、‑NR53R54、‑S(＝O)R52、‑S(＝O)2R52、‑S(＝O)2N(R52)2、‑S(＝O)2NR53R54、‑NR52S(＝O)2R52、‑NR52S(＝O)2N(R52)2、‑NR52S(＝O)2NR53R54、‑C(O)R52、‑C(O)OR52、‑OC(O)R52、‑OC(O)OR52、‑OC(O)N(R52)2、‑OC(O)NR53R54、‑NR52C(O)R52、‑NR52C(O)OR52、‑NR52C(O)N(R52)2、‑NR52C(O)NR53R54、‑C(O)N(R52)2、‑C(O)NR53R54、‑P(O)(OR52)2、‑P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；C1‑10烷基、C2‑10烯基及C2‑10炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、‑NO2、‑CN、‑OR52、‑SR52、‑N(R52)2、‑NR53R54、‑S(＝O)R52、‑S(＝O)2R52、‑S(＝O)2N(R52)2、‑S(＝O)2NR53R54、‑NR52S(＝O)2R52、‑NR52S(＝O)2N(R52)2、‑NR52S(＝O)2NR53R54、‑C(O)R52、‑C(O)OR52、‑OC(O)R52、‑OC(O)OR52、‑OC(O)N(R52)2、‑OC(O)NR53R54、‑NR52C(O)R52、‑NR52C(O)OR52、‑NR52C(O)N(R52)2、‑NR52C(O)NR53R54、‑C(O)N(R52)2、‑C(O)NR53R54、‑P(O)(OR52)2、‑P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3‑12碳环及3元至12元杂环；及C3‑12碳环及3元至12元杂环，其中R50中的每一C3‑12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、‑NO2、‑CN、‑OR52、‑SR52、‑N(R52)2、‑NR53R54、‑S(＝O)R52、‑S(＝O)2R52、‑S(＝O)2N(R52)2、‑S(＝O)2NR53R54、‑NR52S(＝O)2R52、‑NR52S(＝O)2N(R52)2、‑NR52S(＝O)2NR53R54、‑C(O)R52、‑C(O)OR52、‑OC(O)R52、‑OC(O)OR52、‑OC(O)N(R52)2、‑OC(O)NR53R54、‑NR52C(O)R52、‑NR52C(O)OR52、‑NR52C(O)N(R52)2、‑NR52C(O)NR53R54、‑C(O)N(R52)2、‑C(O)NR53R54、‑P(O)(OR52)2、‑P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基及C2‑6炔基；R51在每次出现时独立地选自：氢、‑C(O)R52、‑C(O)OR52、‑C(O)N(R52)2、‑C(O)NR53R54；C1‑6烷基、C2‑6烯基及C2‑6炔基，其中每一个在每次出现时独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、‑NO2、‑CN、‑OR52、‑SR52、‑N(R52)2、‑NR53R54、‑S(＝O)R52、‑S(＝O)2R52、‑S(＝O)2N(R52)2、‑S(＝O)2NR53R54、‑NR52S(＝O)2R52、‑NR52S(＝O)2N(R52)2、‑NR52S(＝O)2NR53R54、‑C(O)R52、‑C(O)OR52、‑OC(O)R52、‑OC(O)OR52、‑OC(O)N(R52)2、‑OC(O)NR53R54、‑NR52C(O)R52、‑NR52C(O)OR52、‑NR52C(O)N(R52)2、‑NR52C(O)NR53R54、‑C(O)N(R52)2、‑C(O)NR53R54、‑P(O)(OR52)2、‑P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3‑12碳环及3元至12元杂环；及C3‑12碳环及3元至12元杂环，其中R51中的每一C3‑12碳环及3元至12元杂环独立地任选地经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、‑NO2、‑CN、‑OR52、‑SR52、‑N(R52)2、‑NR53R54、‑S(＝O)R52、‑S(＝O)2R52、‑S(＝O)2N(R52)2、‑S(＝O)2NR53R54、‑NR52S(＝O)2R52、‑NR52S(＝O)2N(R52)2、‑NR52S(＝O)2NR53R54、‑C(O)R52、‑C(O)OR52、‑OC(O)R52、‑OC(O)OR52、‑OC(O)N(R52)2、‑OC(O)NR53R54、‑NR52C(O)R52、‑NR52C(O)OR52、‑NR52C(O)N(R52)2、‑NR52C(O)NR53R54、‑C(O)N(R52)2、‑C(O)NR53R54、‑P(O)(OR52)2、‑P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基及C2‑6炔基；R52在每次出现时独立地选自氢；及C1‑20烷基、C2‑20烯基、C2‑20炔基、1元至6元杂烷基、C3‑12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、‑CN、‑NO2、‑NH2、‑NHCH3、‑NHCH2CH3、＝O、‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3、C3‑12碳环或3元至6元杂环取代；R53及R54与其所附接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R50取代的杂环；R57选自：卤素、‑NO2、‑CN、‑SR52、‑NR53R54、‑S(＝O)R52、‑S(＝O)2R58、‑S(＝O)2N(R52)2、‑S(＝O)2NR53R54、‑NR52S(＝O)2R52、‑NR52S(＝O)2N(R52)2、‑NR52S(＝O)2NR53R54、‑C(O)OR52、‑OC(O)R52、‑OC(O)OR52、‑OC(O)N(R52)2、‑OC(O)NR53R54、‑NR52C(O)OR52、‑NR52C(O)N(R52)2、‑NR52C(O)NR53R54、‑C(O)NH(C1‑6烷基)、‑C(O)NR53R54、‑P(O)(OR52)2、‑P(O)(R52)2、＝S、＝N(R52)；及C1‑10烷基、C2‑10烯基及C2‑10炔基，其中每一个在每次出现时独立地经一个或多个选自以下的取代基取代：‑NO2、‑CN、‑SR52、‑N(R52)2、‑NR53R54、‑S(＝O)R52、‑S(＝O)2R52、‑S(＝O)2N(R52)2、‑S(＝O)2NR53R54、‑NR52S(＝O)2R52、‑NR52S(＝O)2N(R52)2、‑NR52S(＝O)2NR53R54、‑C(O)R52、‑C(O)OR52、‑OC(O)R52、‑OC(O)OR52、‑OC(O)N(R52)2、‑OC(O)NR53R54、‑NR52C(O)R52、‑NR52C(O)OR52、‑NR52C(O)N(R52)2、‑NR52C(O)NR53R54、‑P(O)(OR52)2、‑P(O)(R52)2、＝S及＝N(R52)；且R58选自氢；及C1‑20烷基、C3‑20烯基、C2‑20炔基、1元至6元杂烷基、C3‑12碳环及3元至12元杂环，其中每一个任选地经卤素、‑CN、‑NO2、‑NH2、‑NHCH3、‑NHCH2CH3、＝O、‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3、C3‑12碳环或3元至6元杂环取代，其中对于式(I)的化合物或盐而言，在C为亚氮杂环丁基、亚哌啶基或亚哌嗪基且R57为‑S(＝O)2R58、‑S(＝O)2N(R52)2或‑NR52S(＝O)2R52时：p为1至6的整数；和/或L3经一个或多个R50取代，其中L3并非‑CH2CH(OH)‑。