[发明专利]作为蛋白激酶抑制剂的腺嘌呤衍生物

摘要

本发明涉及适于作为激酶抑制剂的根据通式(I)的化合物[以下称化合物(C)]或其N‑氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、立体异构体，式(I)中，A、R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、X、Y、Z、T如权利要求所限定。本发明还涉及体外抑制蛋白激酶活性的方法，包括使蛋白激酶与式(I)的化合物或其N‑氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体接触。本发明还涉及式(I)化合物本身，以及它们作为药物的用途，以及用于治疗选自以下蛋白激酶介导的疾病或用在治疗选自以下蛋白激酶介导的疾病的方法中：癌症、炎性疾病、心血管疾病、病毒引起的疾病、循环系统疾病、纤维增生性疾病和疼痛致敏性疾病。

主权项

1.一种用作激酶抑制剂的根据通式(I)的化合物[以下称为化合物(C)]或者其N‑氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中：每个A独立地选自由氢、C1‑15烷基、C2‑15烯基、C2‑15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤素、NO2、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SO2NR11COR12、SO2NR11CO2R12、SO2NR11CON(R11)2、NR11COR12、NR11CO2R12、NR11CON(R11)2、NR11C(NR11)NHR11、COR11、CON(R11)2、CONR11SO2R12、NR11SO2R12、SO2NR11CO2R12、OCONR11SO2R12、OC(O)R11、C(O)OCH2OC(O)R11和OCON(R11)2组成的组，并且每个任选的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步任选地被卤素、NO2、烷基、环烷基、芳基、CF3、N(R11)2、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、NR11COR12、NR11SO2R12、COR11、CON(R11)2、NR11CON(R11)2、OC(O)R11、OC(O)N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SR11、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、CN或OR11取代；并且其中，R11和R12各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1‑15烷基、C2‑15烯基、C2‑15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和CF3组成的组，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基任选地被卤素、烷基、环烷基、杂环基、单烷基氨基或二烷基氨基、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、CN、O‑C1‑6烷基、CF3、芳基或杂芳基取代；X和Y各自彼此独立且在每次出现时选自O、C、S、NR7；并且其中，R7选自氢，任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1‑12烷基；每个z是O、S、N‑CN、N‑OR8；并且其中，R8选自氢，任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1‑12烷基；R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1‑15烷基、C2‑15烯基和C2‑15炔基、OR13、SR13或N(R13)2组成的组，其中，所述C1‑15烷基、C2‑15烯基，C2‑15炔基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代，其中，每个R13彼此独立地选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1‑12烷基；并且j是0～7范围内的整数；前提条件是当j＝0且Y＝NR7时，则A和R7可以一起形成饱和或不饱和的环状部分；R3、R3’、R4和R4’各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1‑15烷基、C2‑15烯基和C2‑15炔基组成的组，其中，所述C1‑15烷基、C2‑15烯基、C2‑15炔基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代；每个T选自由O、S、NR9和式(T‑a)～式(T‑e)所示的二价部分组成的组，其中，第二连接点可为环状体系的任何碳原子，其中，虚线键代表任选的双键；并且其中，R9选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1‑12烷基；每个R”在每次出现时独立选自由氢、C1‑15烷基、C2‑15烯基和C2‑15炔基组成的组，其中，所述C1‑15烷基、C2‑15烯基、C2‑15炔基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代；并且每个p1是0～4范围内的整数；每个p2是0～6范围内的整数；每个p3是0～8范围内的整数；每个p4是0～10范围内的整数；每个p5是0～8范围内的整数；每个k是0～7范围内的整数；每个I是0～1范围内的整数；并且每个m是0～7范围内的整数，并且前提条件是：k和m的和等于或大于1；每个杂环是选自由(B‑a)～(B‑d)组成的组中的经修饰的核碱基：其中：Rc和Rc，各自独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1‑15烷基、C2‑15烯基、C2‑15炔基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，其中，所述烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自卤素或烷基的一个或多个取代基取代；并且每个c是0～2范围内的整数；每个Ra独立地选自由氢、卤素、CF3、N(R14)2、CN、C1‑15烷基、C2‑15烯基、C2‑15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，其中，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自卤素、C1‑15烷基或O‑C1‑6烷基的一个或多个取代基取代；并且其中，每个R14彼此独立地选自氢、C1‑15烷基或环烷基；优选地，每个Ra独立地选自由氢、卤素、N(R14)2、杂环基和杂芳基组成的组，其中，所述杂环基和杂芳基任选地被选自卤素或C1‑4烷基的一个或多个取代基取代；优选地，每个R14彼此独立地选自氢、C1‑4烷基或环烷基；或优选地，每个Ra是C1‑15烷基、C1‑15环烷基、C2‑15烯基、C2‑15炔基，更优选地，每个Ra是C1‑10烷基、C1‑6环烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基，每个X1独立地选自由氢、卤素和N(Rb)2组成的组，其中，Rb是氢或者任选取代有卤素原子、芳基、杂环基或芳烷基的C1‑15烷基，优选地，Rb选自氢或任选取代有芳基、杂环基或芳烷基的C1‑5烷基，最优选地，Rb是氢；每个X2选自氢或任选取代有选自卤素、任选地被选自卤素、C1‑15烷基或O‑C1‑6烷基的一个或多个取代基的C1‑15烷基，优选地，X2是氢或C1‑4烷基；每个X3选自氢，卤素或任选取代有选自卤素、C1‑15烷基或O‑C1‑6烷基的一个或多个取代基的C1‑15烷基，优选地，X3是氢、卤素或C1‑4烷基；每个U独立地选自N或C‑Rd，其中，Rd是氢、C1‑5烷基或卤素；优选地U是N或Rd是氢或卤素的C‑Rd；更优选地，U是N。