[发明专利]包含RIPK2抑制剂的共轭物在审

专利信息
申请号: 201780036566.1 申请日: 2017-04-18
公开(公告)号: CN109311867A 公开(公告)日: 2019-02-05
发明(设计)人: L.N.卡西拉斯;J.D.哈林;A.H.米亚;I.E.D.史密斯;M.D.拉克姆 申请(专利权)人: 葛兰素史克知识产权开发有限公司
主分类号: C07D417/14 分类号: C07D417/14;C07D471/04;C07D471/10;C07D519/00;C07K19/00;A61K31/4709;A61P35/00;A61P37/00
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 温宏艳;周齐宏
地址: 英国米德*** 国省代码: 英国;GB
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摘要: 发明涉及化合物、含有所述化合物的组合物、组合产品和药物,以及用于它们制备的方法。本发明还涉及所述化合物、组合产品、组合物和药物例如作为RIP2激酶活性的抑制剂的用途,包括降解RIP2激酶,治疗通过RIP2激酶介导的疾病和病况,特别是用于治疗炎性疾病或病况。
搜索关键词: 组合产品 激酶 抑制剂 治疗炎性疾病 激酶活性 共轭物 降解 介导 制备 疾病 治疗
【主权项】:
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:其中X代表N或CH;L是包含最短长度为4‑16个原子长度的连接基团,R1是H、‑SO2(C1‑C4)烷基、‑CO(C1‑C4)烷基、或(C1‑C4)烷基;R2是‑SRa、‑SORa、‑SO2Ra、‑SO2NH2、或‑SO2NRbRc,其中Ra是(C1‑C6)烷基、卤代(C1‑C6)烷基、(C3‑C7)环烷基、4‑7元杂环烷基、芳基或杂芳基,其中:所述(C1‑C6)烷基任选被一个或两个各自独立地选自氰基、羟基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)烷氧基(C2‑C6)烷氧基、‑CO2H、‑CO2(C1‑C4)烷基、‑SO2(C1‑C4)烷基、(C3‑C7)环烷基、苯基、5‑6元杂芳基、9‑10元杂芳基、4‑7元杂环烷基和(苯基)(C1‑C4烷基)氨基‑的基团取代,其中所述(C3‑C7)环烷基、苯基、(苯基)(C1‑C4烷基)氨基‑、5‑6元杂芳基、9‑10元杂芳基或4‑7元杂环烷基任选被1‑3个各自独立地选自卤素、‑CF3、羟基、氨基、((C1‑C4)烷基)氨基‑、((C1‑C4)烷基)((C1‑C4)烷基)氨基‑、(C1‑C4)烷基、苯基(C1‑C4)烷基‑、羟基(C1‑C4)烷基和(C1‑C4)烷氧基的基团取代,所述(C3‑C7)环烷基或4‑7元杂环烷基任选被1‑3个各自独立地选自卤素、‑CF3、羟基、氨基、((C1‑C4)烷基)氨基‑、((C1‑C4)烷基)((C1‑C4)烷基)氨基‑、(C1‑C4)烷基、苯基(C1‑C4)烷基‑、羟基(C1‑C4)烷基‑、氧代和(C1‑C4)烷氧基的基团取代,和所述芳基或杂芳基任选被1‑3个各自独立地选自卤素、‑CF3、羟基、氨基、((C1‑C4)烷基)氨基‑、((C1‑C4)烷基)((C1‑C4)烷基)氨基‑、(C1‑C4)烷基、苯基(C1‑C4)烷基‑、羟基(C1‑C4)烷基‑和(C1‑C4)烷氧基的基团取代;Rb是(C1‑C6)烷基或4‑7元杂环烷基,其中:所述(C1‑C6)烷基任选被一个或两个各自独立地选自羟基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)烷氧基(C2‑C6)烷氧基、‑CO2H、‑CO2(C1‑C4)烷基、(C1‑C4烷基)氨基‑、(C1‑C4烷基)(C1‑C4烷基)氨基‑、5‑6元杂芳基和4‑7元杂环烷基的基团取代,其中所述5‑6元杂芳基或4‑7元杂环烷基任选被1‑3个各自独立地选自卤素、(C1‑C4)烷基、羟基(C1‑C4)烷基和(C1‑C4)烷氧基的基团取代,所述4‑7元杂环烷基任选被1‑3个各自独立地选自羟基、氨基、(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基羰基‑、羟基(C1‑C4)烷基‑、氧代和(C1‑C4)烷氧基的基团取代,和Rc是H、(C1‑C4)烷氧基或(C1‑C6)烷基;或者Rb和Rc与它们连接的氮原子一起构成3‑7元杂环烷基基团,任选含有一个或两个各自独立地选自氮和氧的附加环杂原子,其中所述3‑7元杂环烷基任选被1‑3个各自独立地选自(C1‑C4)烷基、羟基、‑CO2H和‑CO(C1‑C4)烷基的基团取代;Z是苯基或芳基(C1‑C4)烷基‑,其中该苯基基团或该芳基(C1‑C4)烷基‑基团的芳基部分被R4、R5、R6和R7取代,其中:R4是H、卤素、氰基、(C1‑C4)烷基、卤代(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1‑C4)烷氧基、羟基、羟基(C1‑C4)烷基‑、或氨基羰基,其中所述苯氧基或苯基(C1‑C4)烷氧基‑的苯基部分任选被1‑3个各自独立地选自卤素、‑CF3、(C1‑C4)烷基和(C1‑C4)烷氧基的取代基取代;和R5、R6和R7各自独立地选自H、羟基、卤素、‑CF3、羟基(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷基和(C1‑C4)烷氧基;或Z是苯基或吡啶基,被R8、R9和R10取代,其中:R8和R9位于相邻原子上,并与它们连接的原子一起构成含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5元环,该5元环被R11取代;其中R10或R11之一是H、卤素、氰基、(C1‑C4)烷基、卤代(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1‑C4)烷氧基、羟基、羟基(C1‑C4)烷基‑、或氨基羰基,其中所述苯氧基或苯基(C1‑C4)烷氧基的苯基部分任选被1‑3个各自独立地选自卤素、‑CF3、(C1‑C4)烷基和(C1‑C4)烷氧基的取代基取代;和R10或R11的另一个是H、羟基、卤素、‑CF3、羟基(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷基或(C1‑C4)烷氧基;或Z是吡唑基,具有式:其中:R12是H、甲基或羟甲基;R13是甲基、三氟甲基或羟甲基;R14是H、OH或(C1‑C3)烷基;或R12和R13与它们连接的原子一起构成被R15和R16取代的6元环,其中该6元环任选含有1个氮原子;其中R15和R16各自独立地选自H、卤素、氰基、(C1‑C4)烷基、卤代(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1‑C4)烷氧基、羟基、羟基(C1‑C4)烷基‑和氨基羰基,其中所述苯氧基或苯基(C1‑C4)烷氧基的苯基部分任选被1‑3个各自独立地选自卤素、‑CF3、(C1‑C4)烷基和(C1‑C4)烷氧基的取代基取代,和IAP基团具有式II、IIA、III、IV、V或VA(下式中的L表示连接基团)其中式(II)和(IIA)中的每个Y独立地为H或C1‑3 烷基和X为CH、O或N (但当与连接基团连接时不能为O),Z代表C1‑3 烷基或不存在,R1 为氧代或不存在,其中每个Y独立地为H或C1‑3 烷基和X为CH、O或N (但当与连接基团连接时不能为O)。
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