[发明专利]作为DNMT1的抑制剂的取代的吡啶

摘要

本发明涉及取代的吡啶衍生物。具体地，本发明涉及式(Iar)的化合物：其中Yar、X1ar、X2ar、R1ar、R2ar、R3ar、R4ar和R5ar如本文所定义；或其药学上可接受的盐或前药。本发明的化合物是DNMT1的选择性抑制剂并可用于治疗癌症、癌前综合征、β血红蛋白病、镰状细胞病、镰状细胞性贫血和β地中海贫血，以及与DNMT1抑制有关的疾病。因此，本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明进一步涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物来抑制DNMT1活性并治疗与其相关的病症的方法。

主权项

1.在有此需要的哺乳动物中治疗选自以下疾病的方法：癌症、癌前综合征、β血红蛋白病、镰状细胞病、镰状细胞性贫血和β地中海贫血，其包括向该哺乳动物给药治疗有效量的式(Ibr)化合物：其中：X1br和X2br独立地选自：氢，‑CN，氟，氯，溴，碘，C1‑6烷基，Re，‑OC1‑6烷基，‑ORe，环烷基，被Rd取代1‑4次的环烷基，杂环烷基，被Rd取代1‑4次的杂环烷基，‑SH，和‑SRa；Ybr选自：S、NH、NRz、O、S(O)和S(O)2；R1br选自：‑NH2，‑NHRa，‑NRbRc，‑CN，氟，氯，溴，碘，C1‑6烷基，Re，‑OC1‑6烷基，‑ORe，环烷基，被Rd取代1‑4次的环烷基，杂环烷基，被Rd取代1‑4次的杂环烷基，芳基，被Rd取代1‑4次的芳基，杂芳基，被Rd取代1‑4次的杂芳基，‑SH，和‑SRa；R3br选自：氢，C1‑6烷基，Re，杂环烷基，被Rd取代1‑4次的杂环烷基,芳基，被Rd取代1‑4次的芳基，杂芳基，和被Rd取代1‑4次的杂芳基；和R5br选自：‑NH2，‑NHRa，‑NRbRc,芳基，被Rd取代1‑4次的芳基，‑C1‑6烷基，‑OC1‑6烷基，‑ORe，‑O芳基，被Rd取代1‑4次的‑O芳基，‑O杂芳基，被Rd取代1‑4次的‑O杂芳基，‑SH，和‑SRa；其中：各Ra独立地选自C1‑6烷基，Re，芳基，被Rd取代1‑4次的芳基，杂芳基，被Rd取代1‑4次的杂芳基，环烷基，被Rd取代1‑4次的环烷基，杂环烷基，和被Rd取代1‑4次的杂环烷基；Rb和Rc独立地选自：C1‑6烷基，Re，芳基，被Rd取代1‑4次的芳基，杂芳基，被Rd取代1‑4次的杂芳基；环烷基，被Rd取代1‑4次的环烷基，杂环烷基，和被Rd取代1‑4次的杂环烷基，或Rb和Rc与它们所连接的氮和任选地1至3个独立地选自O、N和S的额外的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1‑5个独立地选自以下的取代基取代：氟，氯，溴，碘，C1‑6烷基，Re，‑ORe，芳基，被Rd取代1‑4次的芳基，环烷基，被Rd取代1‑4次的环烷基，杂环烷基，和被Rd取代1‑4次的杂环烷基,C1‑4烷氧基，‑CN，氧代，‑OH，‑COOH，‑NO2，‑NH2，‑N(H)C1‑5烷基，‑N(H)Re，‑N(C1‑5烷基)2，‑NReRe，‑N(Re)C1‑5烷基，‑ONHC(NH)NH2，‑O杂环烷基，‑NH环烷基，‑N(C1‑5烷基)环烷基，‑NH杂环烷基，‑N(C1‑5烷基)杂环烷基，‑S(O)2C1‑4烷基，‑SO2NH2‑S(O)2苯基，苯甲酰基，2‑甲基环丙基，咪唑基，(甲氧基吡啶基甲基)氨基，(甲基环丙基甲基)氨基，(氟苯基甲基)氨基，(甲基氧杂环丁烷基甲基)氨基，和(甲基环丁基甲基)氨基；各Rd独立地选自：氟，氯，溴，碘，C1‑6烷基，Re，杂芳基，被Rx取代1‑4次的杂芳基，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，环烷基，被Rx取代1‑4次的环烷基，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，杂环烷基，被Rx取代1‑4次的杂环烷基，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，芳基，被Rx取代1‑4次的芳基，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，C1‑4烷氧基，被氟取代1‑4次的C1‑4烷氧基，‑O芳基，被Rx取代1‑4次的‑O芳基，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，‑ORe，‑C(O)H，‑C(O)Rzz，‑C(O)芳基，被Rzz取代1‑4次的‑C(O)芳基，‑C(O)杂芳基，被Rzz取代1‑4次的‑C(O)杂芳基，‑OC(O)H，‑CO(O)Rzz，‑OC(O)芳基，被Rzz取代1‑4次的‑CO(O)芳基，‑OC(O)杂芳基，被Rzz取代1‑4次的‑OC(O)杂芳基，‑SH，‑SRx，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，‑S(O)H，‑S(O)Rx，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，‑S(O)2H，‑S(O)2Rx，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，‑S(O)2NH2，‑S(O)2NHRx，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，‑S(O)2NRx1Rx2，其中Rx1和Rx2各自独立地选自：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基，和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，‑P(O)(CH3)2，‑NHS(O)2H，‑NHS(O)2Rx，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，‑NHC(O)H，‑NHC(O)Rx，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，‑C(O)NH2，‑C(O)NHRx，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，‑C(O)NRx1Rx2，其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基，和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，‑C(O)OH，‑C(O)ORx，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，氧代，‑OH，‑NH2，‑NHRx，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，‑NRx1Rx2，其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基，和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，‑NH2，‑CN，‑NHC(O)NH2，‑NHC(O)NHRx，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和–CN，‑NHC(O)NRx1Rx2,其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基，和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，各Re独立地选自：被1‑9个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟，氯，溴，碘，‑OC1‑6烷基，被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的‑OC1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，‑OC(O)C1‑6烷基，被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的‑OC(O)C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，‑ONHC(NH)NH2，‑OP(O)(OH)2，‑SH，‑SRx，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和–CN，‑S(O)H，‑S(O)Rx，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，‑S(O)2H，‑S(O)2Rx，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和–CN，氧代，‑OH，‑NH2，‑NHRxx，其中Rxx选自芳基、杂芳基、环烷基、被C1‑4烷氧基取代的环烷基、被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑4烷氧基：氟、三唑基、环丙基、氧代、‑ORxy、‑COOH、–CN和‑NRxyRxz,其中Rxy和Rxz独立地选自：氢、芳基、C1‑5烷基杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑ORxy、‑COOH、–CN和‑NRxyRxz，其中Rxy和Rxz独立地选自：氢、芳基、C1‑5烷基和被1‑4个独立地选自以下的取代基取代的C1‑5烷基：氟、三唑基、环丙基、氧代、‑OH、‑OC1‑5烷基、被氟和‑COOH取代1‑6次的‑OC1‑5烷基，‑NRx1Rx2，其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑4烷氧基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、C1‑4烷氧基、三唑基、环丙基、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，胍基，‑C(O)OH，‑C(O)ORx，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和–CN，‑C(O)NH2，‑C(O)NHRx，其中Rx选自芳基、杂芳基、‑OH、C1‑4烷氧基、环烷基、被HO‑(C1‑4烷基)‑取代的环烷基、杂环烷基、被HO‑(C1‑4烷基)‑取代的杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、杂芳基、‑NH2和‑CN，‑C(O)NRx1Rx2，其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、被HO‑(C1‑4烷基)‑取代的环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和–CN，或Rx1和Rx2与它们所连接的氮和任选地1‑3个额外的独立选自O、N和S的杂原子一起形成杂环烷基，其任选被1‑5个独立地选自以下的取代基取代：氟、氧代、‑OH、HO‑(C1‑4烷基)‑、‑COOH、‑NH2和–CN，芳基，被Rx取代1‑4次的芳基，其中Rx选自氟、氯、溴、碘、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2、‑N(CH3)2、‑NHC(O)C1‑4烷基和–CN，‑O芳基，被Rx取代1‑4次的‑O芳基，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2、‑N(CH3)2和‑CN，杂芳基，被Rx取代1‑4次的杂芳基，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑4烷氧基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和–CN，‑O杂芳基，被Rx取代1‑4次的‑O杂芳基，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2、‑N(CH3)2和‑CN，环烷基，被Rx取代1‑4次的环烷基，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2、‑N(CH3)2和‑CN，杂环烷基，被Rx取代1‑4次的杂环烷基，其中Rx选自氧代、‑OH、‑N(C1‑4烷基)2、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2、‑N(CH3)2和‑CN，‑S(O)2NH2，‑S(O)2NHRx，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和‑CN，‑S(O)2NRx1Rx2，其中Rx1和Rx2各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和–CN，‑NHS(O)2H，‑NHS(O)2Rx，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和–CN，‑OC(O)NH2，‑NHC(O)Rx，其中Rx选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、C1‑6烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：氟、氧代、‑OH、‑COOH、‑NH2和–CN,‑NHC(O)NHRxp，其中Rxp选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1‑4个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：‑COOH、‑NH2和‑CN，‑NHC(O)NRx3Rx4，其中Rx3和Rx4各自独立地选自杂芳基、环烷基、杂环烷基和被1‑6个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：‑COOH、‑NH2和‑CN，‑NHC(O)C(O)NH2,‑NO2和‑CN；和Rz选自C1‑6烷基，Re，环烷基，被Rd取代1‑4次的环烷基，杂环烷基，和被Rd取代1‑4次的杂环烷基；Rzz选自C1‑6烷基，和Re；前提是：X1br和X2br不都是氢；或其药学上可接受的盐或前药。