[发明专利]杂环脯氨酰胺衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的新型杂环脯氨酰胺衍生物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物和前药，其可用于年龄相关性黄斑变性(AMD)和相关眼病的预防(例如延迟所述疾病的发作或降低所述疾病的产生风险)和治疗(例如控制、缓解或减缓所述疾病的进展)。这些疾病包括干性AMD、湿性AMD、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病和视网膜或感光细胞变性。本文公开的本发明还涉及预防如下疾病、减缓如下疾病的进展、和治疗如下疾病的方法：干性AMD、湿性AMD和地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病和视网膜或感光细胞变性，所述方法包含：施用治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物是HTRA1的抑制剂。因此，本发明化合物可用于预防和治疗由HTRA1(完全地或部分地)介导的各种疾病。本发明化合物还可用于抑制眼睛中或关节炎或相关病症的位点中的HTRA1蛋白酶活性。

主权项

1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，其中：W选自：‑B(OH)2和‑C(O)C(O)NR7R8；X选自：‑O‑、‑S(O)p‑和‑N(C(O)OR6)‑；Y选自：‑C(O)‑、‑SO2‑和‑NHC(O)‑；R1选自：(a)‑(CH2)0‑6‑芳基，(b)‑(CH2)0‑6‑杂芳基，(c)任选地被苯基取代的‑(CH2)0‑6‑C3‑8环烷基，和(d)任选地被苯基或氧代基取代的‑(CH2)0‑6‑杂环基，其中选项(a)和(b)的所述芳基和杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)‑卤素，(ii)‑CN，(iii)‑C1‑6烷基，(iv)‑C0‑6烷基‑R5，(v)‑C2‑6烯基，(vi)‑C2‑6炔基，(vii)‑C(O)R7，(viii)‑CO2R7，(ix)‑CONR7R8，(x)‑OH，(xi)‑O‑C1‑6烷基，(xii)‑O‑C0‑6烷基‑R5，(xiii)‑SH，(xiv)‑S(O)p‑C1‑6烷基，(xv)‑S(O)p‑C0‑6烷基‑R5，(xvi)‑S(O)2NR7R8，(xvii)‑NO2，(xviii)‑NR7R8，(xix)‑NHC(O)R7，(xx)‑NHC(O)OR7，(xxi)‑NHC(O)NR7R8，(xxii)‑NHSO2C1‑6烷基，和(xxiii)‑NHSO2C0‑6烷基‑R5，其中选项(iii)、(iv)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xxii)和(xxiii)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自‑卤素、‑卤代C1‑4烷基、‑COR7、‑CO2R7、‑CONR7R8、‑NR7R8、‑OH、‑O‑C1‑4烷基、‑SH和‑S‑C1‑4烷基；R2选自：(a)‑C3‑8烷基，和(b)‑C0‑6烷基‑R5，其中选项(a)和(b)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)‑卤素，(ii)‑卤代C1‑4烷基，(iii)‑NR7R8，(iv)‑OH，(v)‑O‑C1‑4烷基，(vi)‑SH，(vii)‑S‑C1‑4烷基；(viii)‑NR7SO2C1‑4烷基，和(ix)‑NR7C(O)OR7，R3a是H，并且R3b选自：(a)‑H，(b)‑OH，(c)‑杂芳基，(d)‑O‑杂芳基，(e)‑杂环，(f)‑芳基，和(g)‑O‑芳基；其中选项(c)和(d)的所述杂芳基、选项(e)的所述杂环和选项(f)和(g)的所述芳基各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：(i)‑卤素，(ii)‑OH，(iii)‑CR10R11R12，(iv)‑(CH2)0‑3‑NHSO2‑C1‑4烷基，(v)‑(CH2)0‑3‑SO2‑C1‑4烷基，(vi)‑(CH2)0‑3‑C(O)O‑C1‑4烷基，和(vii)‑CN；并且其中选项(e)的所述杂环另外任选地被1至2个氧代基取代；或R3a和R3b一起表示氧代基；每个R4独立地选自：(a)‑C1‑4烷基，(b)‑卤代C1‑4烷基，(c)‑OH，(d)‑O‑C1‑4烷基，(e)‑O‑卤代C1‑4烷基，和(f)‑卤素；每个R5独立地选自：(a)‑C3‑12环烷基，(b)‑芳基，(c)‑杂芳基，和(d)‑杂环基，其中选项(a)至(d)各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)‑C1‑4烷基，(ii)‑卤素，(iii)‑NR7R8，(iv)‑OH，(v)‑O‑C1‑4烷基，(vi)‑SH，和(vii)‑S‑C1‑4烷基；其中选项(i)、(v)和(vii)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自‑卤素、‑卤代C1‑4烷基、‑OH、‑O‑C1‑4烷基、‑SH和‑S‑C1‑4烷基；R6选自：(a)‑C1‑6烷基，和(b)‑C0‑6烷基‑芳基；每个R7和每个R8独立地选自：(a)‑H，(b)‑C1‑6烷基，(c)‑C0‑6烷基‑C3‑12环烷基，(d)‑C0‑6烷基‑杂环基，(e)‑C0‑6烷基‑杂芳基，(f)‑C0‑6烷基‑芳基，(g)‑C2‑6烯基，和(h)‑C2‑6炔基，其中选项(b)‑(f)的所述烷基、选项(g)的所述烯基、选项(c)的所述环烷基和(h)的所述炔基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：(i)‑卤素，(ii)‑C1‑4烷基，(iii)‑C(O)C1‑4烷基，(iv)‑OH，(v)‑OC1‑4烷基，(vi)‑SH，(vii)‑SC1‑4烷基，(viii)‑NH2，(ix)‑NH(C1‑4烷基)，和(x)‑N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)；或R7、R8和它们所连接的氮原子一起形成任选地具有选自O、S(O)p和NR9的其它杂原子的3至7元单环杂环或6至11元双环杂环，并且其中所述杂环任选地被1至2个独立地选自卤素的基团取代；R9选自：(a)‑H，(b)‑C1‑4烷基，(c)‑C(O)‑C1‑4烷基，(d)‑C(O)NH2，(e)‑C(O)‑NH(C1‑4烷基)，(f)‑C(O)‑N(C1‑4烷基)2，和(g)‑C(O)O‑C1‑4烷基；R10、R11和R12独立地选自：H、卤素、‑OH和‑C1‑6烷基；或R10、R11和它们所连接的碳原子一起形成C3‑12环烷基或杂环基；k是0、1、2、3或4；n和m独立地选自0、1、2和3，其前提条件为n+m是0、1、2、3或4；并且p为0、1或2。