[发明专利]脂族脯氨酰胺衍生物

摘要

本发明涉及式I的新型脂族脯氨酰胺衍生物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物和前药，其可用于年龄相关性黄斑变性(AMD)和相关眼病的预防(例如延迟所述疾病的发作或降低所述疾病的产生风险)和治疗(例如控制、缓解或减缓所述疾病的进展)。这些疾病包括干性AMD、湿性AMD、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病和视网膜或感光细胞变性。本文公开的本发明还涉及预防如下疾病、减缓如下疾病的进展和治疗如下疾病的方法：干性AMD、湿性AMD和地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、息肉状脉络膜血管病和视网膜或感光细胞变性，所述方法包含：施用治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物是HTRA1的抑制剂。因此，本发明化合物可用于预防和治疗由HTRA1介导(全部或部分)的各种疾病。本发明化合物还可用于抑制眼睛中或关节炎或相关病症的位点中的HTRA1蛋白酶活性。

主权项

1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，其中：R1选自：(a)‑芳基，和(b)‑杂芳基；其中选项(a)和(b)的所述芳基和杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)‑卤素，(ii)‑CN，(iii)‑C1‑6烷基，(iv)‑C2‑6烯基，(v)‑C2‑6炔基，(vi)‑C(O)R8，(vii)‑CO2R8，(viii)‑CONR5R6，(ix)‑OH，(x)‑O‑C1‑6烷基，(xi)‑SH，(xii)‑S(O)p‑C1‑6烷基，(xiii)‑S(O)2NR5R6，(xiv)‑NO2，(xv)‑NR5R6，(xvi)‑NHC(O)R8，(xvii)‑NHC(O)OR8，(xviii)‑NHC(O)NR5R6，和(xix)‑NHSO2C1‑6烷基，其中选项(iii)、(x)、(xii)和(xix)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自‑卤素、‑卤代C1‑4烷基、‑COR8、‑CO2R8、‑CONR5R6、‑NR5R6、‑OH、‑O‑C1‑4烷基、‑SH和‑S‑C1‑4烷基；R2选自：(a)‑C3‑8烷基，(b)‑C0‑6烷基‑R7，和(c)‑(CH2)1‑6‑N(R13)(R13)，其中选项(a)和(b)的所述烷基各自任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)‑卤素，(ii)‑C1‑4烷基，(iii)‑卤代C1‑4烷基，(iv)‑OH，(v)‑O‑C1‑4烷基，(vi)‑SH，和(vii)‑S‑C1‑4烷基；R3b和R3c一起表示‑(CH2)2‑3‑，并且R3a是H；或R3b和R3c各自为H，并且R3a选自：(a)‑H，(b)‑芳基，(c)和(d)其中HAr是杂芳基并且Hcyl是杂环，其中选项(b)的所述芳基、HAr和Hcyl各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：(i)‑卤素，(ii)‑OH，(iii)‑CR10R11R12，(iv)‑(CH2)0‑3‑NHSO2‑C1‑4烷基，和(v)‑(CH2)0‑3‑SO2‑C1‑4烷基；R4选自：(a)‑C1‑6烷基，(b)‑卤代C1‑6烷基，(c)‑C2‑6烯基，(d)‑C2‑6炔基，(e)‑C1‑6烷基‑C3‑6环烷基，(f)‑C1‑6烷基‑芳基，其中芳基任选地被硝基或‑N(R13)(R13)取代，(g)‑C1‑6烷基‑R9，和(h)‑卤代C1‑6烷基‑R9；每个R5和每个R6独立地选自：(a)‑H，(b)‑C1‑6烷基，(c)‑C0‑6烷基‑C3‑12环烷基，(d)‑C0‑6烷基‑杂环基，(e)‑C0‑6烷基‑杂芳基，和(f)‑C0‑6烷基‑芳基，其中选项(b)‑(f)的所述烷基任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：(i)‑卤素，(ii)‑C(O)C1‑4烷基，(iii)‑C(O)OC1‑4烷基，(iv)‑OH，(v)‑OC1‑4烷基，(vi)‑SH，(vii)‑SC1‑4烷基，(viii)‑NH2，(ix)‑NH(C1‑4烷基)，和(x)‑N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)；或R5、R6和它们所连接的氮原子一起形成任选地具有选自‑O‑、‑S(O)p‑和‑NR13‑的其它杂原子部分的3至7元单环杂环或6至11元双环杂环，并且其中所述杂环任选地被1至2个基团取代，所述基团独立地选自卤素、‑卤代C1‑4烷基、‑OH、‑O‑C1‑4烷基、‑SH和‑S‑C1‑4烷基；R7选自：(a)‑C3‑10环烷基，和(b)‑C4‑10杂环基，其中选项(a)和(b)各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)‑C1‑4烷基，(ii)‑卤素，(iii)‑OH，(iv)‑O‑C1‑4烷基，(v)‑SH，和(vi)‑S‑C1‑4烷基；R8选自：(a)‑C1‑6烷基，(b)‑C0‑6烷基‑C3‑12环烷基，(c)‑C0‑6烷基‑杂环基，(d)‑C0‑6烷基‑杂芳基，和(e)‑C0‑6烷基‑芳基，其中选项(a)‑(e)的所述烷基各自任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自：(i)‑卤素，(ii)‑OH，(iii)‑OC1‑4烷基，(iv)‑SH，和(v)‑SC1‑4烷基；R9选自：(a)‑NH2，(b)‑NH‑C1‑4烷基，(c)‑N(C1‑4烷基)2，(d)‑NH‑C(＝O)‑NH2，(e)‑NH‑C(＝O)‑NH‑C1‑4烷基，(f)‑NH‑C(＝O)‑N(C1‑4烷基)2，(g)‑NH‑C(＝O)‑NH‑C3‑5烯基，(h)‑NH‑C(＝O)‑NH‑C3‑5炔基，(i)‑NH‑C(＝O)‑NH‑C3‑6环烷基，(j)‑NH‑C(＝O)‑NH‑芳基，(k)‑NH‑C(＝O)‑NH‑杂环，(l)‑NH‑C(＝O)‑NH‑杂芳基，(m)‑NH‑C(＝O)‑NH‑SO2‑C1‑4烷基，(n)‑NH‑C(＝O)‑NH‑SO2‑C3‑6环烷基，(o)‑NH‑C(＝O)‑O‑C1‑4烷基，(p)‑NH‑C(＝O)‑O‑C1‑4烷基芳基，(q)‑NH‑C(＝O)‑C1‑4烷基，(r)‑NH‑C(＝O)‑C3‑6环烷基，(s)‑NH‑C(＝O)‑芳基，(t)‑NH‑C(＝O)‑杂环，(u)‑NH‑C(＝O)‑杂芳基，和(v)‑NH‑SO2‑C1‑4烷基，其中选项(b)至(v)各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(i)‑C1‑4烷基，(ii)‑卤素，(iii)‑OH，(iv)‑O‑C1‑4烷基，(v)‑SH，(vi)‑S‑C1‑4烷基；(vii)‑NO2，和(viii)‑CN；R10、R11和R12独立地选自：H、卤素、‑OH和‑C1‑6烷基；或R10、R11和它们所连接的碳原子一起形成C3‑12环烷基或杂环基；R13选自：(a)‑H，(b)‑C1‑4烷基，(c)‑C(O)‑C1‑4烷基，(d)‑C(O)NH2，(e)‑C(O)‑NH(C1‑4烷基)，(f)‑C(O)‑NH(C3‑6环烷基)，(g)‑C(O)‑N(C1‑4烷基)2，(h)‑C(O)O‑C1‑4烷基，和(i)‑C(O)O‑C1‑4烷基芳基；p为0、1或2。