[发明专利]甲状腺β-激动剂的应用

摘要

提供了对于治疗X‑连锁肾上腺脑白质营养不良有用的方法。

主权项

1.一种用于治疗X‑连锁肾上腺脑白质营养不良的方法，所述方法包括向受试者施用式I的甲状腺激素受体β激动剂其中：G选自由‑O‑、‑S(O)_a‑、‑CH₂‑、‑CF₂‑、‑CHF‑、‑C(O)‑、‑CH(OH)‑、‑NH‑和‑N(C₁‑C₄烷基)‑组成的组；a是从0至2的整数；T选自由‑(CR^a₂)_m‑、‑CH＝CH‑、‑O(CR^b₂)(CR^a₂)_p‑、‑S(CR^b₂)(CR^a₂)_p‑、‑N(R^b)(CR^b₂)(CR^a₂)_p‑、‑N(R^b)C(O)(CR^a₂)_p‑、‑(CR^a₂)_pCH(NR^c₂)‑、‑C(O)(CR^a₂)_n‑、‑(CR^a₂)_nC(O)‑、‑(CR^a₂)C(O)(CR^a₂)‑和‑C(O)NH(CR^b₂)‑组成的组；m＝0‑3；n＝0‑2；p＝0‑1；每个R^a独立地选自由氢、可选地被取代的‑C₁‑C₄烷基、卤素、‑OH、可选地被取代的‑O‑C₁‑C₄烷基、‑OCF₃、可选地被取代的‑S‑C₁‑C₄烷基、‑NR^c₂、可选地被取代的‑C₂‑C₄烯基和可选地被取代的‑C₂‑C₄炔基组成的组；每个R^b独立地选自由氢、可选地被取代的‑C₁‑C₄烷基、可选地被取代的‑C₂‑C₄烯基和可选地被取代的‑C₂‑C₄炔基组成的组；每个R^c独立地选自由氢、可选地被取代的‑C₁‑C₄烷基、可选地被取代的‑C₂‑C₄烯基、可选地被取代的‑C₂‑C₄炔基和可选地被取代的‑C(O)‑C₁‑C₄烷基组成的组；R¹和R²各自独立地选自由卤素、可选地被取代的‑C₁‑C₄烷基、可选地被取代的‑S‑C₁‑C₃烷基、可选地被取代的‑C₂‑C₄烯基、可选地被取代的‑C₂‑C₄炔基、‑CF₃、‑OCF₃、可选地被取代的‑O‑C₁‑C₃烷基和氰基组成的组；R³和R⁴各自独立地选自由氢、卤素、‑CF₃、‑OCF₃、氰基、可选地被取代的‑C₁‑C₁₂烷基、可选地被取代的‑C₂‑C₁₂烯基、可选地被取代的‑C₂‑C₁₂炔基、可选地被取代的‑(CR^a₂)_m芳基、可选地被取代的(CR^a₂)_m环烷基、可选地被取代的(CR^a₂)_m杂环烷基、‑OR^d、‑SR^d、‑S(O)_1‑2R^e、‑S(O)₂NR^fR^g、‑C(O)NR^fR^g、‑C(O)OR^h、‑C(O)R^e、‑N(R^b)C(O)R^e、‑N(R^b)C(O)NR^fR^g、‑N(R^b)S(O)₂R^e、‑N(R^b)S(O)₂NR^fR^g和‑NR^fR^g组成的组；每个R^d选自由可选地被取代的‑C₁‑C₁₂烷基、可选地被取代的‑C₂‑C₁₂烯基、可选地被取代的‑C₂‑C₁₂炔基、可选地被取代的‑(CR^b₂)_n芳基、可选地被取代的‑(CR^b₂)_n环烷基、可选地被取代的‑(CR^b₂)_n杂环烷基和‑C(O)NR^fR^g组成的组；每个R^e选自由可选地被取代的‑C₁‑C₁₂烷基、可选地被取代的‑C₂‑C₁₂烯基、可选地被取代的‑C₂‑C₁₂炔基、可选地被取代的‑(CR^a₂)_n芳基、可选地被取代的‑(CR^a₂)_n环烷基和可选地被取代的‑(CR^a₂)_n杂环烷基组成的组；R^f和R^g各自独立地选自由氢、可选地被取代的‑C₁‑C₁₂烷基、可选地被取代的‑C₂‑C₁₂烯基、可选地被取代的‑C₂‑C₁₂炔基、可选地被取代的‑(CR^b₂)_n芳基、可选地被取代的‑(CR^b₂)_n环烷基和可选地被取代的‑(CR^b₂)_n杂环烷基组成的组，或R^f和R^g可以合在一起形成可选地被取代的杂环，所述可选地被取代的杂环可以含有选自O、NR^b和S的组的第二杂基，其中任意多达四个的取代基选自由可选地被取代的‑C₁‑C₄烷基、‑OR^b、桥氧基、氰基、‑CF₃、可选地被取代的苯基和‑C(O)OR^h组成的组；每个R^h是可选地被取代的‑C₁‑C₁₂烷基、可选地被取代的‑C₂‑C₁₂烯基、可选地被取代的‑C₂‑C₁₂炔基、可选地被取代的‑(CR^b₂)_n芳基、可选地被取代的‑(CR^b₂)_n环烷基和可选地被取代的‑(CR^b₂)_n杂环烷基；R⁵选自由‑OH、可选地被取代的‑OC₁‑C₆烷基、‑OC(O)R^e、‑F、‑NHC(O)R^e、‑NHS(O)_1‑2R^e、‑NHC(S)NH(R^h)和‑NHC(O)NH(R^h)组成的组；X是P(O)YR¹¹Y’R¹¹；Y和Y’各自独立地选自由‑O‑和‑NR^v‑组成的组；当Y和Y’是‑NR^v‑时，则连接至‑NR^v‑的R¹¹独立地选自由‑H、‑[C(R^z)₂]_q‑COOR^y、‑C(R^x)₂COOR^y、‑[C(R^z)₂]_q‑C(O)SR^y和‑环亚烷基‑COOR^y组成的组；当Y和Y’是‑O‑时，连接至‑O‑的R¹¹独立地选自由‑H、烷基、可选地被取代的芳基、可选地被取代的杂环烷基、可选地被取代的CH₂‑杂环烷基(其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、可选地被取代的‑烷基芳基、‑C(R^z)₂OC(O)NR^z₂、‑NR^z‑C(O)‑R^y、‑C(R^z)₂‑OC(O)R^y、‑C(R^z)₂‑O‑C(O)OR^y、‑C(R^z)₂OC(O)SR^y、‑烷基‑S‑C(O)R^y、‑烷基‑S‑S‑烷基羟基和‑烷基‑S‑S‑S‑烷基羟基组成的组；或R¹¹和R¹¹合在一起是‑烷基‑S‑S‑烷基‑以形成环状基团，或R¹¹与R¹¹合在一起是基团：其中：V、W和W’独立地选自由氢、可选地被取代的烷基、可选地被取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、可选地被取代的1‑烯基和可选地被取代的1‑炔基组成的组；或V和Z经由附加的3‑5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团含有5‑7个原子，其中0‑1个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，所述环状基团被羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基取代，所述羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基被连接至碳原子，所述碳原子距离连接至磷的两个Y基团三个原子；或V和Z经由附加的3‑5个原子连接在一起以形成环状基团，其中0‑1个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，所述环状基团在连接至所述磷的Y的β位和γ位处与芳基基团稠合；V和W经由附加的3个碳原子连接在一起以形成可选地被取代的环状基团，所述环状基团含有6个碳原子并且被一个取代基取代，所述取代基选自由羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基组成的组，所述取代基连接至所述碳原子中的一个，所述碳原子距离连接至所述磷的Y三个原子；Z和W经由附加的3‑5个原子连接在一起以形成环状基团，其中0‑1个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基、或被取代的杂芳基；W和W’经由附加的2‑5个原子连接在一起以形成环状基团，其中0‑2个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基、或被取代的杂芳基；Z选自由‑CHR^zOH、‑CHR^zOC(O)R^y、‑CHR^zOC(S)R^y、‑CHR^zOC(S)OR^y、‑CHR^zOC(O)SR^y、‑CHR^zOCO₂R^y、‑OR^z、‑SR^z、‑CHR^zN₃、‑CH₂芳基、‑CH(芳基)OH、‑CH(CH＝CR^z₂)OH、‑CH(C≡CR^z)OH、‑R^z、‑NR^z₂、‑OCOR^y、‑OCO₂R^y、‑SCOR^y、‑SCO₂R^y、‑NHCOR^z、‑NHCO₂R^y、‑CH₂NH芳基、‑(CH₂)_q‑OR^z和‑(CH₂)_q‑SR^z组成的组；p是整数2或3；条件是：a)V、Z、W、W’不全部是‑H；并且b)当Z是‑R^z时，则V、W和W’中的至少一个不是‑H、烷基、芳烷基或杂环烷基；每个R^z选自由R^y和‑H组成的组；每个R^y选自由烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基组成的组；每个R^x独立地选自由‑H和烷基组成的组，或R^x和R^x合在一起形成环状烷基基团；每个R^v选自由‑H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基组成的组；以及所述式I的甲状腺激素受体β激动剂的药学上可接受的盐和前体药物、以及所述前体药物的药学上可接受的盐。当G是‑O‑、T是‑CH₂‑、R¹和R²是溴、R³是异丙基、R⁴是氢、并且R⁵是‑OH时，则X不是P(O)(OH)₂或P(O)(OCH₂CH₃)₂；或所述式I的甲状腺激素受体β激动剂的盐、酯、或前体药物。