[发明专利]包括依伐卡托和鲁玛卡托及其盐和衍生物的复合制剂的药物联合组合物、其制备方法及含有它们的药物组合物

摘要

本发明涉及一种具有可控的颗粒尺寸、增加的表观溶解度和增加的溶出度的稳定的复合物，其包括作为活性化合物的依伐卡托和鲁玛卡托、其盐、或其衍生物，该复合物用于囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的疾病的治疗。更具体地，包括本发明的复合物的该药物组合物具有瞬时再分散性、增加的表观溶解度和渗透率、没有可观察到的食物效应、提供了精确剂量和易于给药以溶液形式的重构复合物的机会。本发明还涉及配制和制造根据本发明的复合物的方法、含有它的药物组合物、其用途和使用该复合物及其组合物的治疗方法。

主权项

1.一种具有改进的物理化学特性和增强的生物学性能的药物联合组合物，所述药物联合组合物包括：i.复合物依伐卡托制剂或其药物组合物；和ii.复合物鲁玛卡托制剂或其药物组合物；和iii.可选地，药学可接受赋形剂，其中，所述复合物依伐卡托制剂或其药物组合物包括：i.依伐卡托、或者其盐或衍生物；ii.至少一种络合剂，其选自：由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯组成的聚乙二醇甘油酯，羟丙基纤维素，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)，乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，聚(2‑乙基‑2‑唑啉)、聚乙烯吡咯烷酮，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)，聚乙烯己内酰胺‑聚乙酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物，聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物，和d‑α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；和iii.可选地，药学可接受赋形剂，其中，所述复合物鲁玛卡托制剂或其药物组合物包括：i.鲁玛卡托、或者其盐或衍生物；ii.至少一种络合剂，其选自：由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯组成的聚乙二醇甘油酯，羟丙基纤维素，泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物)，乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，聚(2‑乙基‑2‑唑啉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(马来酸/甲基乙烯基醚)，聚乙烯己内酰胺‑聚乙酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物，聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯，环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物，和d‑α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；和iii.可选地，药学可接受赋形剂，其中，所述复合制剂或其药物联合组合物具有处于10nm至600nm之间的粒径，且所述药物联合组合物具有以下特征中的至少一项：a)在生理相关介质中为瞬时可再分散的；b)在固体形式中和在胶体溶液和/或分散体中是稳定的；c)复合物依伐卡托和复合物鲁玛卡托制剂或它们的药物组合物具有在水中的至少1mg/mL的表观溶解度；d)当分散在FaSSIF或FeSSIF生物相关介质中时，复合物依伐卡托和复合物鲁玛卡托制剂，或它们的药物组合物具有对依伐卡托至少为0.2×10‑6cm/s的PAMPA渗透率、对鲁玛卡托至少为2×10‑6cm/s的PAMPA渗透率，所述PAMPA渗透率在至少6个月的时间内不会降低；e)具有增加的溶出度：在生物相关介质中，5分钟内80％的依伐卡托和80％的鲁玛卡托从药物组合物中释放；f)没有表现出可观察到的食物效应；g)具有改进的依伐卡托和鲁玛卡托的生物利用度。