[发明专利]ASH1L抑制剂和用其进行治疗的方法

摘要

本文提供ASH1L活性的小分子抑制剂和有助于ASH1L降解的小分子以及使用其治疗疾病的方法，所述疾病包括急性白血病、实体癌症和依赖于ASH1L的活性的其他疾病。

主权项

1.一种包含式(I)结构的化合物：或其盐；其中X是S、O、NH或CH2；其中L是0‑3个C、S、O和/或N成员，并且其中如果L是0个成员，那么在L处不存在键；其中是5‑7元芳基、杂芳基、碳环或杂环，任选在0‑5个位置处被R^D1‑R^D5取代基取代；其中是任选存在的4‑7元碳环、杂环、芳基环或杂芳基环，其与形成环系统，并且任选在0‑5个位置处被R^G1‑R^G5取代基取代；其中Y是具有0‑3个C、S、O和/或N成员的连接基，其中Y的任何C或N成员都可任选被取代，其中如果Y是0个成员，那么在与之间在Y处存在共价键；其中Z是具有0‑3个C、S、O和/或N成员的连接基，其中Z的任何C或N成员都可任选被取代，并且其中如果Z是0个成员，那么在与之间在Z处不存在键；其中是5‑7元芳基、杂芳基、碳环或杂环，任选在0‑5个位置处被R^A1‑R^A5取代基取代，其中是任选存在的5‑7元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其与形成环系统，并且任选在0‑5个位置处被R^E1‑R^E5取代基取代；其中是任选存在的4‑7元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其与和形成环系统，并且任选在0‑5个位置处被R^M1‑R^M5取代基取代；并且其中所述R1、RD1‑D5、RG1‑G5、RA1‑A5、RE1‑E5和RM1‑M5取代基中的任一者在存在于具有式(I)、(I‑A)、(I‑B)、(I‑C)、(I‑D)、(I‑E)、(I‑F)、(I‑G)、(I‑H)、(I‑I)和(I‑J)中的任一者的化合物中时具有式(IIa‑IIq)中的一者：式(IIa)：‑J；式(IIb)：式(IIc)：式(IId)：式(IIe)：式(IIf)：‑J1‑J2；式(IIg)：‑J1‑J2‑J3；式(IIh)：式(IIi)：式(IIj)：和式(IIk)：式(IIl)：式(IIm)：式(IIn)：式(IIo)：式(IIp)：和式(IIq)：其中J、Q1或J1中的一者在存在时连接于D、G、A、E或M环中的一者，其中各J、J1、J2、J3和J4在存在时独立地选自由以下组成的组：共价键、H、烷基1‑15、烯基1‑6、炔基1‑6、(CH2)0‑6C(S)NH2、(CH2)0‑6C(O)NH2、O、S、NH、(CH2)0‑6C(O)NH(CH2)1‑6、(CH2)0‑6NHC(O)(CH2)1‑6、烷基磺酰基、磺酰胺、烷基磺酰胺、(CH2)0‑6C(S)NH(CH2)1‑6、(CH2)0‑6O(CH2)1‑6、(CH2)0‑6OH、(CH2)0‑6S(CH2)1‑6、(CH2)0‑6SH、(CH2)0‑6NH(CH2)1‑6、(CH2)0‑6N(CH2)1‑6(CH2)1‑6(参见例如化合物80)、(CH2)0‑6NH2、(CH2)0‑6SO2(CH2)1‑6、(CH2)0‑6NHSO2(CH2)1‑6、(CH2)0‑6SO2NH2、卤素(例如F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如(CH2)0‑6CH2F、(CH2)0‑3CHF(CH2)0‑2CH3，或采用Br、Cl或I的类似情况)、二卤代烷基(例如(CH2)0‑6CF2H、(CH2)0‑3CF2(CH2)0‑2CH3，或采用Br、Cl或I的类似情况)、三卤代烷基(例如(CH2)0‑6CF3，或采用Br、Cl或I的类似情况)、沿其长度在两个或更多个位置处具有1‑3个卤素的烷基(参见例如化合物126、144、194、195、200、207、245、251等)、(CH2)1‑4SP(Ph)2＝S(参见例如化合物52)、(CH2)0‑6NH(CH2)1‑5OH、(CH2)0‑6NH(CH2)1‑5NH2、(CH2)0‑6NH(CH2)1‑5SH、(CH2)0‑6O(CH2)1‑5OH、(CH2)0‑6O(CH2)1‑5NH2、(CH2)0‑6O(CH2)1‑5SH、(CH2)0‑6S(CH2)1‑5OH、(CH2)0‑6S(CH2)1‑5NH2、(CH2)0‑6S(CH2)1‑5SH、(CH2)0‑6O(CH2)1‑6NH(CH2)1‑5OH、(CH2)0‑6O(CH2)1‑6NH(CH2)1‑5NH2、(CH2)0‑6O(CH2)1‑6NH(CH2)1‑5SH、(CH2)0‑6O(CH2)1‑6O(CH2)1‑5OH、(CH2)0‑6O(CH2)1‑6O(CH2)1‑5NH2、(CH2)0‑6O(CH2)1‑6O(CH2)1‑5SH、(CH2)0‑6O(CH2)1‑6S(CH2)1‑5OH、(CH2)0‑6O(CH2)1‑6S(CH2)1‑5NH2、(CH2)0‑6O(CH2)1‑6S(CH2)1‑5SH、(CH2)0‑6S(CH2)1‑6NH(CH2)1‑5OH、(CH2)0‑6S(CH2)1‑6NH(CH2)1‑5NH2、(CH2)0‑6S(CH2)1‑6NH(CH2)1‑5SH、(CH2)0‑6S(CH2)1‑6O(CH2)1‑5OH、(CH2)0‑6S(CH2)1‑6O(CH2)1‑5NH2、(CH2)0‑6S(CH2)1‑6O(CH2)1‑5SH、(CH2)0‑6S(CH2)1‑6S(CH2)1‑5OH、(CH2)0‑6S(CH2)1‑6S(CH2)1‑5NH2、(CH2)0‑6S(CH2)1‑6S(CH2)1‑5SH、(CH2)0‑6NH(CH2)1‑6NH(CH2)1‑5OH、(CH2)0‑6NH(CH2)1‑6NH(CH2)1‑5NH2、(CH2)0‑6NH(CH2)1‑6NH(CH2)1‑5SH、(CH2)0‑6NH(CH2)1‑6O(CH2)1‑5OH、(CH2)0‑6NH(CH2)1‑6O(CH2)1‑5NH2、(CH2)0‑6NH(CH2)1‑6O(CH2)1‑5SH、(CH2)0‑6NH(CH2)1‑6S(CH2)1‑5OH、(CH2)0‑6NH(CH2)1‑6S(CH2)1‑5NH2、(CH2)0‑6NH(CH2)1‑6S(CH2)1‑5SH、(CH2)0‑3C(O)O(CH2)0‑3、(CH2)0‑3C(S)O(CH2)0‑3、(CH2)0‑3C(O)S(CH2)0‑3、(CH2)0‑3C(S)S(CH2)0‑3、(CH2)0‑3C(O)NH(CH2)0‑3、(CH2)0‑3C(S)NH(CH2)0‑3、(CH2)0‑3NHC(O)(CH2)0‑3、(CH2)0‑3NHC(S)(CH2)0‑3、(CH2)0‑3OC(O)(CH2)0‑3、(CH2)0‑3OC(S)(CH2)0‑3、(CH2)0‑3SC(O)(CH2)0‑3、(CH2)0‑3SC(S)(CH2)0‑3、(CH2)0‑3NHC(O)NH(CH2)0‑3、(CH2)0‑3NHC(S)NH(CH2)0‑3、(CH2)0‑3OC(O)NH(CH2)0‑3、(CH2)0‑3OC(S)NH(CH2)0‑3、(CH2)0‑3SC(O)NH(CH2)0‑3、(CH2)0‑3SC(S)NH(CH2)0‑3、(CH2)0‑3NHC(O)O(CH2)0‑3、(CH2)0‑3NHC(S)O(CH2)0‑3、(CH2)0‑3OC(O)O(CH2)0‑3、(CH2)0‑3OC(S)O(CH2)0‑3、(CH2)0‑3SC(O)O(CH2)0‑3、(CH2)0‑3SC(S)O(CH2)0‑3、(CH2)0‑3NHC(O)S(CH2)0‑3、(CH2)0‑3NHC(S)S(CH2)0‑3、(CH2)0‑3OC(O)S(CH2)0‑3、(CH2)0‑3OC(S)S(CH2)0‑3、(CH2)0‑3SC(O)S(CH2)0‑3、(CH2)0‑3SC(S)S(CH2)0‑3、(CH2O)1‑6和三甲基甲烷；其中各Q、Q1和Q2在存在时独立地选自由以下组成的组：呋喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、吡咯、吲哚、异吲哚、噻吩、苯并噻吩、苯并[c]噻吩、咪唑、苯并咪唑、嘌呤、吡唑、吲唑、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、苯、萘、吡啶、喹诺酮、异喹啉、吡嗪、喹喔啉、嘧啶、喹唑啉、哒嗪、噌啉、酞嗪、沙利度胺、三嗪(例如1,2,3‑三嗪；1,2,4‑三嗪；1,3,5三嗪)、噻二唑、氮丙啶、硫杂环丙烷(环硫化物)、氧杂环丙烷(环氧乙烷、环氧化物)、氧氮杂环丙烷、二氧杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、二氮杂环丁烷、二氧杂环丁烷、二硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、硫杂环戊烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧杂环戊烷、二硫杂环戊烷、哌啶、噁烷、硫杂环己烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二噁烷、二硫杂环己烷、三噁烷、三硫杂环己烷、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、高哌嗪、氮杂环辛烷、四氢吡喃、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、1,3‑环己二烯、1,4‑环己二烯、1,5‑环辛二烯、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、任何合适的C3‑C7环烷基以及表1a、1b、2、3、4或5中描绘的任何环结构；其中各Q、Q1和Q2在存在时可在所述Q环上的任何位置处显示一个或多个另外的J基团；其中以上任何烷基或(CH2)x‑y基团都可为直链或支链的；其中以上任何烷基或(CH2)x‑y基团都可在一个或多个碳处另外包含OH、＝O、NH2、CN、二卤代烷基、三卤代烷基或卤素取代基；其中如果上述基团连接于另外的基团，或如果上述基团在末端，那么在所述基团的末端位置上的氢的数目可加以调整；并且其中式(IIa‑q)中的任一者都可另外包含末端荧光团、固体表面、酶配体或亲和标签。