[发明专利]作为HTRA1抑制剂的新型三氟甲基丙酰胺衍生物

摘要

本发明提供具有通式(I)的新颖化合物，其中R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、X、A和R¹¹是如本文中所述的，并且提供包含所述化合物的组合物和使用所述化合物作为丝氨酸蛋白酶HTRA1抑制剂的方法，用于治疗或预防HtrA1介导的眼病如湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉状脉络膜血管病。

主权项

1.式(I)的化合物其中R2、R3、R4、R5和R7独立地选自i)H，ii)C1‑6‑烷基，和iii)C3‑8‑环烷基；X选自i)‑O‑，ii)‑S‑，和iii)‑S(O)2‑；R6选自i)被R12、R13和R14取代的芳基，ii)被R12、R13和R14取代的芳基‑C1‑6‑烷基，iii)被R12、R13和R14取代的杂芳基，和iv)被R12、R13和R14取代的杂芳基‑C1‑6‑烷基；A选自i)‑O‑，ii)‑CH2‑，iii)‑S(O)2NR10‑，和iv)‑C(O)NR10‑；R8选自i)H，和ii)‑CH2R9；R9选自i)H，和ii)羟基，iii)在氮原子上被一个或两个选自以下各项的取代基取代的氨基‑C1‑6‑烷基：H、C1‑6‑烷基羰基、C1‑6‑烷氧基羰基、C1‑6‑烷基、芳基羰基和杂芳基羰基，其中芳基羰基和杂芳基羰基被R15、R16和R17取代，iv)在氮原子上被一个或两个选自以下各项的取代基取代的氨基羰基：H、C1‑6‑烷基羰基、C1‑6‑烷氧基羰基、C1‑6‑烷基、芳基羰基和杂芳基羰基，其中芳基羰基和杂芳基羰基被R15、R16和R17取代，v)在氮原子上被一个或两个选自以下各项的取代基取代的氨基羰基‑C1‑6‑烷基：H、C1‑6‑烷基羰基、C1‑6‑烷氧基羰基、C1‑6‑烷基、芳基羰基和杂芳基羰基，其中芳基羰基和杂芳基羰基被R15、R16和R17取代，vi)羧基，vii)羧基‑C1‑6‑烷基，viii)C1‑6‑烷氧基，ix)C1‑6‑卤代烷氧基，x)C1‑6‑烷氧基羰基，xi)C1‑6‑烷氧基羰基‑C1‑6‑烷基，xii)C3‑8‑环烷基，xiii)被R15、R16和R17取代的芳基，xiv)被R15、R16和R17取代的芳基‑C1‑6‑烷基，xv)被R15、R16和R17取代的芳基‑C1‑6‑烷氧基，xvi)被R15、R16和R17取代的杂芳基，xvii)被R15、R16和R17取代的杂芳基‑C1‑6‑烷基，和xviii)被R15、R16和R17取代的杂芳基‑C1‑6‑烷氧基，xix)被R15、R16和R17取代的杂环烷基，xx)被R15、R16和R17取代的杂环烷基‑C1‑6‑烷基，xxi)被R15、R16和R17取代的杂环烷基‑C1‑6‑烷氧基，和xxii)C1‑6‑烷基甲硅烷基氧基；R11选自i)在氮原子上被R21和R22取代的氨基‑C1‑6‑烷基，ii)被R18、R19和R20取代的C3‑8‑环烷基，iii)被R18、R19和R20取代的C3‑8‑环烷基‑C1‑6‑烷基，iv)被R18、R19和R20取代的C3‑8‑环烷基(卤代)‑C1‑6‑烷基，v)被R18、R19和R20取代的芳基，vi)被R18、R19和R20取代的芳基‑C1‑6‑烷基，vii)被R18、R19和R20取代的芳基‑C3‑8‑环烷基，viii)被R18、R19和R20取代的芳基‑杂环烷基，ix)被R18、R19和R20取代的芳基(卤代)‑C1‑6‑烷基，x)被R18、R19和R20取代的芳基(卤代)‑C3‑8‑环烷基，xi)被R18、R19和R20取代的芳基(卤代)‑杂环烷基，xii)被R18、R19和R20取代的芳氧基‑C1‑6‑烷基，xiii)被R18、R19和R20取代的芳氧基‑C3‑8‑环烷基，xiv)被R18、R19和R20取代的芳氧基‑杂环烷基，xv)被R18、R19和R20取代的芳氧基(卤代)‑C3‑8‑环烷基，xvi)被R18、R19和R20取代的芳氧基(卤代)‑杂环烷基xvii)芳氧基(卤代)‑C1‑6‑烷基，xviii)被R18、R19和R20取代的杂环烷基，xix)被R18、R19和R20取代的杂环烷基‑C1‑6‑烷基，xx)被R18、R19和R20取代的杂环烷基‑C3‑8‑环烷基，xxi)被R18、R19和R20取代的杂环烷基(卤代)‑C3‑8‑环烷基，xxii)被R18、R19和R20取代的杂环烷基(卤代)‑C1‑6‑烷基，xxiii)被R18、R19和R20取代的杂芳基，xxiv)被R18、R19和R20取代的杂芳基‑C1‑6‑烷基，xxv)被R18、R19和R20取代的杂芳基‑C3‑8‑环烷基，xxvi)被R18、R19和R20取代的杂芳基(卤代)‑C3‑8‑环烷基，xxvii)被R18、R19和R20取代的杂芳基(卤代)‑C1‑6‑烷基，xxviii)被R18、R19和R20取代的杂芳氧基‑C1‑6‑烷基，xxix)被R18、R19和R20取代的杂芳氧基‑C3‑8‑环烷基，xxx)被R18、R19和R20取代的杂芳氧基(卤代)‑C3‑8‑环烷基，和xxxi)被R18、R19和R20取代的杂芳氧基(卤代)‑C1‑6‑烷基；R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地选自i)H，ii)氰基，iii)卤素，iv)氧代，v)C1‑6‑烷基，vi)在氮原子上被两个独立地选自以下各项的取代基取代的氨基：H、C1‑6‑烷基、C1‑6‑烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，vii)在氮原子上被两个独立地选自以下各项的取代基取代的氨基‑C1‑6‑烷基：H、C1‑6‑烷基、C1‑6‑烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，viii)C1‑6‑烷基，ix)卤代‑C1‑6‑烷基，x)C3‑8‑环烷基，xi)C1‑6‑烷氧基羰基‑C1‑6‑烷基，xii)羧基‑C1‑6‑烷基，xiii)C1‑6‑烷氧基羰基‑C1‑6烷基氨基羰基‑C1‑6烷基，xiv)羧基‑C1‑6‑烷基氨基羰基‑C1‑6烷基，xv)C1‑6‑烷氧基，xvi)卤代‑C1‑6‑烷氧基，xvii)C1‑6‑烷氧基羰基‑C1‑6‑烷氧基，xviii)羧基‑C1‑6‑烷氧基，xix)C1‑6‑烷氧基羰基‑C1‑6‑烷基氨基羰基‑C1‑6‑烷氧基，xx)羧基‑C1‑6‑烷基氨基羰基‑C1‑6‑烷氧基，和xxi)杂环烷基；R21和R22独立地选自i)H，ii)C1‑6‑烷氧基羰基，iii)羧基‑C1‑6‑烷基，iv)芳基羰基，和v)杂芳基羰基；或药用盐；条件是不包括N‑[(1S)‑1‑[[(1S)‑1‑[(2S，4R)‑4‑苄氧基‑2‑[(1‑乙基‑3，3，3‑三氟‑2‑氧代‑丙基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑羰基]‑2‑甲基‑丙基]氨基甲酰基]‑2‑甲基‑丙基]吡嗪‑2‑甲酰胺。