[发明专利]作为变构SHP2抑制剂的2,5-双取代型3-甲基吡嗪及2,5,6-三取代型3-甲基吡嗪

摘要

本申请涉及SHP2抑制剂及其用于治疗疾病的用途。还公开的是包含其的药物组合物。

主权项

1.一种式I‑W的化合物：或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、互变异构体及异构体，其中：A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基为5元至12元单环或5元至12元多环；Y¹为‑S‑、直接键、‑NH‑、‑S(O)₂‑、‑S(O)₂‑NH‑、‑C(＝CH₂)‑、‑CH‑或‑S(O)‑；Y²为‑NR^a‑、‑(CR^a₂)_m‑、‑C(O)‑、‑C(R^a)₂NH‑、‑(CR^a₂)_mO‑、‑C(O)N(R^a)‑、‑N(R^a)C(O)‑、‑S(O)₂N(R^a)‑、‑N(R^a)S(O)₂‑、‑N(R^a)C(O)N(R^a)‑、‑N(R^a)C(S)N(R^a)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑OC(O)N(R^a)‑、‑N(R^a)C(O)O‑、‑C(O)N(R^a)O‑、‑N(R^a)C(S)‑、‑C(S)N(R^a)‑或‑OC(O)O‑；其中Y²左侧的键如图所示与吡嗪环结合且该Y²部分右侧的键如图所示与R³结合；R¹在每一次出现时独立地为‑H、‑D、‑C₁‑C₆烷基、‑C₂‑C₆烯基、‑C₄‑C₈环烯基、‑C₂‑C₆炔基、‑C₃‑C₈环烷基、‑OH、‑OR⁶、卤素、‑NO₂、‑CN、‑NR⁵R⁶、‑SR⁵、‑S(O)₂NR⁵R⁶、‑S(O)₂R⁵、‑NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶、‑NR⁵S(O)₂R⁶、‑S(O)NR⁵R⁶、‑S(O)R⁵、‑NR⁵S(O)NR⁵R⁶、‑NR⁵S(O)R⁶、‑C(O)R⁵、‑CO₂R⁵、‑C(O)NR⁵R⁶、‑NR⁵C(O)R⁶、单环或多环杂环基、螺杂环基、杂芳基或桥氧基，其中各烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺杂环基或杂芳基任选地经一或多个以下基团取代：‑OH、卤素、‑NO₂、桥氧基、＝O、‑CN、‑R⁵、‑OR⁵、‑NR⁵R⁶、‑SR⁵、‑S(O)₂NR⁵R⁶、‑S(O)₂R⁵、‑NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶、‑NR⁵S(O)₂R⁶、‑S(O)NR⁵R⁶、‑S(O)R⁵、‑NR⁵S(O)NR⁵R⁶、‑NR⁵S(O)R⁶、杂环、芳基或杂芳基；R²独立地为‑OH、‑CN、‑C₁‑C₆烷基、‑C₂‑C₆烯基、‑C₄‑C₈环烯基、‑C₂‑C₆炔基、F、Br、I、‑C₃‑C₈环烷基、芳基、含有1至5个选自由N、S、P及O组成的组的杂原子的杂环基或含有1至5个选自由N、S、P及O组成的组的杂原子的杂芳基；其中各烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地经一或多个以下基团取代：‑OH、卤素、‑NO₂、桥氧基、‑CN、‑R⁵、‑OR⁵、‑NR⁵R⁶、‑SR⁵、‑S(O)₂NR⁵R⁶、‑S(O)₂R⁵、‑NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶、‑NR⁵S(O)₂R⁶、‑S(O)NR⁵R⁶、‑S(O)R⁵、‑NR⁵S(O)NR⁵R⁶、‑NR⁵S(O)R⁶、杂环、芳基或杂芳基；且其中该杂环基或杂芳基并非经由氮原子连接；R^a在每一次出现时独立地为‑H、‑D、‑OH、‑C₃‑C₈环烷基、‑C₁‑C₆烷基、3元至12元杂环基或‑(CH₂)_n‑芳基，其中各烷基或环烷基任选地经一或多个‑NH₂取代，或其中2个R^a与其两者皆连接的碳原子一起可组合以形成3元至8元环烷基；R^b在每一次出现时独立地为‑H、‑D、‑OH、‑C₁‑C₆烷基、‑C₃‑C₈环烷基、‑C₂‑C₆烯基、‑(CH₂)_n‑芳基、含有1至5个选自由N、S、P及O组成的组的杂原子的杂环基或含有1至5个选自由N、S、P及O组成的组的杂原子的杂芳基；其中各烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或‑(CH₂)_n‑芳基任选地经一或多个以下基团取代：‑OH、卤素、‑NO₂、桥氧基、‑CN、‑R⁵、‑OR⁵、‑NR⁵R⁶、‑SR⁵、‑S(O)₂NR⁵R⁶、‑S(O)₂R⁵、‑NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶、‑NR⁵S(O)₂R⁶、‑S(O)NR⁵R⁶、‑S(O)R⁵、‑NR⁵S(O)NR⁵R⁶、‑NR⁵S(O)R⁶、‑C(O)NR⁵R⁶、‑NR⁵C(O)R⁶、杂环、芳基、杂芳基、‑(CH₂)_nOH、‑C₁‑C₆烷基、‑CF₃、‑CHF₂或‑CH₂F；R³独立地为‑H、‑C₁‑C₆烷基、3元至12元单环或多环杂环、5元至12元螺杂环、C₃‑C₈环烷基或‑(CH₂)_n‑R^b，其中各烷基、螺杂环、杂环或环烷基任选地经一或多个‑C₁‑C₆烷基、‑OH、‑NH₂、‑OR^b、‑NHR^b、‑(CH₂)_nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者R³可与R^a组合以形成3元至12元单环或多环杂环或者5元至12元螺杂环，其中各杂环或螺杂环任选地经一或多个‑C₁‑C₆烷基、卤素、‑OH、‑OR^b、‑NH₂、‑NHR^b、杂芳基、杂环基、‑(CH₂)_nNH₂、‑(CH₂)_nOH、‑COOR^b、‑CONHR^b、‑CONH(CH₂)_nCOOR^b、‑NHCOOR^b、‑CF₃、‑CHF₂、‑CH₂F或＝O取代；R⁴独立地为‑H、‑D、‑C₁‑C₆烷基、‑C₁‑C₆卤烷基、‑C₁‑C₆羟基烷基、‑CF₂OH、‑CHFOH、‑NH‑NHR⁵、‑NH‑OR⁵、‑O‑NR⁵R⁶、‑NHC(O)R⁵、‑NHC(O)NHR⁵、‑NHS(O)₂R⁵、‑NHS(O)₂NHR⁵、‑S(O)₂OH、‑C(O)OR⁵、‑NH(CH₂)_nOH、‑C(O)NH(CH₂)_nOH、‑C(O)NH(CH₂)_nR^b、‑C(O)R^b、‑NH₂、‑OH、‑CN、‑C(O)NR⁵R⁶、‑S(O)₂NR⁵R⁶、C₃‑C₈环烷基、芳基、含有1至5个选自由N、S、P及O组成的组的杂原子的杂环基或含有1至5个选自由N、S、P及O组成的组的杂原子的杂芳基，其中各烷基、环烷基或杂环基任选地经一或多个‑OH、‑NH₂、‑OR^b、卤素或桥氧基取代；其中各芳基或杂芳基任选地经一或多个‑OH、‑NH₂或卤素取代；或者R^a及R⁴与其所连接的原子一起可组合以形成单环或多环C₃‑C₁₂环烷基或者单环或多环3元至12元杂环，其中该环烷基或杂环任选地经桥氧基取代；其中该杂环任选地在该杂环中包含‑S(O)₂‑；R⁵及R⁶在每一次出现时独立地为‑H、‑D、‑C₁‑C₆烷基、‑C₂‑C₆烯基、‑C₄‑C₈环烯基、‑C₂‑C₆炔基、‑C₃‑C₈环烷基、单环或多环3元至12元杂环、‑OR⁷、‑SR⁷、卤素、‑NR⁷R⁸、‑NO₂、‑CF₃或‑CN；R⁷及R⁸在每一次出现时独立地为‑H、‑D、‑C₁‑C₆烷基、‑C₂‑C₆烯基、‑C₄‑C₈环烯基、‑C₂‑C₆炔基、‑C₃‑C₈环烷基、‑OR^b或者单环或多环3元至12元杂环，其中各烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地经一或多个‑OH、‑SH、‑NH₂、‑NO₂或‑CN取代；m在每一次出现时独立地为1、2、3、4、5或6；且n在每一次出现时独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。