[发明专利]可用于合成软海绵素大环内酯类及其类似物的普林斯反应和中间体

摘要

本发明提供了通过环化反应策略合成软海绵素大环内酯或其类似物的方法。本发明的策略包括使中间体经历普林斯反应条件以得到大环内酯。本发明还提供了可用作合成软海绵素大环内酯或其类似物的中间体的化合物及其制备方法。

主权项

1.在合成软海绵素大环内酯或其类似物中制备大环中间体的方法，该方法包括使式(I)的中间体与R₁₂OH和路易斯酸反应，该反应通过在软海绵素大环内酯或其类似物的结构中形成键生成大环中间体，其中R₁₂为任选取代的酰基；其中式(IA)的化合物为：或其盐或互变异构体，其中D和D’各自独立地为H、任选取代的烷基、或OP₁，条件是D和D’中仅有一个为OP₁，其中P₁为H、烷基或羟基保护基；和A为式(1)的基团或C_1‑6 饱和的或C_2‑6 不饱和的烃骨架，所述骨架为未取代的或具有1至10个取代基，所述取代基独立地选自：氰基、 卤素、 叠氮基、氧代和Q₁，所述式(1)的基团具有结构：其中L为–(CH(OP₂))–、–(C(OH)(OP₂))–或–C(O)–；R₁为H，或R₁和P₁结合形成键；(i) R₂为H，其中P₂为不存在、H、任选取代的烷基、或羟基保护基；(ii) R₂为–(CH₂)_nNP₃P₄，其中P₃为N‑保护基，和(a) P₂为不存在、H、任选取代的烷基、或羟基保护基，和P₄为N‑保护基，或(b) P₂和P₄结合形成亚烷基；(iii) R₂为–(CH₂)_nOP₅，其中P₂为不存在、H、任选取代的烷基、或羟基保护基，和P₅为H、任选取代的烷基、或羟基保护基；或P₂和P₅与其各自所连接的原子一起结合形成缩酮、环状碳酸酯、二羰基‑二氧代或亚甲硅烷基‑二氧代；或(iv) R₂和P₂结合形成任选取代的亚乙基或选自以下的结构：其中每个P’独立地为H或羟基保护基；E为H、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；G为O、S、CH₂或NR_N，其中R_N为H、N‑保护基或任选取代的烷基；每个Q₁独立地为OR_A、SR_A、SO₂R_A、OSO₂R_A、NR_BR_A、NR_B(CO)R_A、NR_B(CO)(CO)R_A、NR_B(CO)NR_BR_A、NR_B(CO)OR_A、(CO)OR_A、O(CO)R_A、(CO)NR_BR_A或O(CO)NR_BR_A，其中R_A和R_B各自独立地为H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、芳基、卤代芳基、羟基芳基、烷氧基芳基、芳基烷基、烷基芳基、卤代芳基烷基、烷基卤代芳基、(烷氧基芳基)烷基、杂环基或杂环基‑烷基；n在存在时为0、1或2；k为0或1；X₁为–CH(Y)–、–CH₂–或–O–；X₂为=O或X₂与其所连接的碳原子一起为–(C(R_X)₂)–；其中每个R_X独立地为H、–OR_X1或–SR_X1，条件是至少一个R_X在存在时为–OR_X1或–SR_X1；其中每个R_X1独立地为任选取代的烷基，或两个R_X1 结合形成任选取代的亚烷基，条件是当X₁为–O–时，X₂为=O；Y为SO₂R_C或COOR_C，其中当Y为SO₂R_C时，R_C为任选取代的芳基或任选取代的不可烯醇化的烷基，和当Y为COOR_C时，R_C为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；R₃和R₅ 结合形成键，且R₄和R₆各自为H；或R₃为H或羟基保护基，R₅以及R₄和R₆中的一个与其各自所连接的原子一起结合形成双键，和剩余的R₄或R₆为H；A₁和R₇ 结合形成氧代，P₇为H或羟基保护基，和R₈为H；或A₁为H或OP”，和：(a) P₇为H或羟基保护基，且R₇和R₈与其各自所连接的原子一起结合形成双键；或(b) P₇和R₇ 结合形成键，和R₈为H或OP”；(i) 每个P₆独立地为H或羟基保护基，或两个P₆与其各自所连接的原子一起结合形成缩酮或缩醛；X为=O或X与其所连接的碳原子结合形成–(CH(OP₉))–，其中P₉为H或羟基保护基；和每个R₁₁为–OP₁₀，或两个R₁₁ 结合形成氧代，其中P₁₀为烷基或羟基保护基；(ii) P₆和X均与其各自所连接的原子一起结合形成缩酮，P₇和R₇ 结合形成键，和R₈为H或OP”；和每个R₁₁为–OP₁₀，或两个R₁₁ 结合形成氧代，其中P₁₀为烷基或羟基保护基；或(iii) 两个P₆和两个R₁₁与其所连接的原子一起结合形成缩醛；和X为=O或X与其所连接的碳原子结合形成–(CH(OP₉))–，其中P₉为H或羟基保护基；R₉为H、OP”或Y，和R₁₀为H；或R₉和R₁₀与其各自所连接的原子一起结合形成双键；每个P”在存在时独立地为H或羟基保护基；和P₈为H或甲硅烷基；和其中在软海绵素大环内酯或其类似物合成中的大环中间体为式(IB)的化合物：或其盐或互变异构体。