[发明专利]MENIN-MLL相互作用的螺二环抑制剂

摘要

本发明涉及用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且具体来说涉及螺二环化合物，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为menin/MLL蛋白/蛋白相互作用抑制剂用于治疗如下疾病：例如，癌症、骨髓增生异常综合症(MDS)和糖尿病的用途。

主权项

1.一种具有化学式(I)的化合物或其互变异构体或立体异构形式，其中R¹选自下组，该组由以下各项组成：CH₃、CH₂F、CHF₂，和CF₃；R²选自下组，该组由以下各项组成：氢和CH₃；L¹表示含有一个或两个N原子的7元至10元饱和螺杂二环系统，前提是它是N‑连接至噻吩并嘧啶基杂环；并且‑‑L²‑R³选自(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)，或(g)，其中(a)L²选自下组，该组由以下各项组成：>SO₂、>CR^4aR^4b，和‑CHR^4aCHR⁵‑；其中(i)当L²连接至L¹的碳原子时，那么R^4a和R⁵各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；‑OR⁶；‑NR^7aR^7b；‑C(＝O)NR^7aR^7b；任选地被选自下组的取代基取代的C_1‑4烷基，该组由以下各项组成：氟、‑CN、‑OR⁸、和‑NR^9aR^9b；以及含有至少一个氮、氧或硫原子的C‑连接的4元至7元非芳香族杂环基；(ii)当L²连接至L¹的氮原子时，那么R^4a选自下组，该组由以下各项组成：氢；‑C(＝O)NR^7aR^7b；任选地被选自下组的取代基取代的C_1‑4烷基，该组由以下各项组成：氟、‑CN、‑OR⁸、和‑NR^9aR^9b；以及含有至少一个氮、氧或硫原子的C‑连接的4元至7元非芳香族杂环基；R⁵选自下组，该组由以下各项组成：氢；‑OR⁶；‑NR^7aR^7b；‑C(＝O)NR^7aR^7b；任选地被选自下组的取代基取代的C_1‑4烷基，该组由以下各项组成：氟、‑CN、‑OR⁸、和‑NR^9aR^9b；以及含有至少一个氮、氧或硫原子的C‑连接的4元至7元非芳香族杂环基；R^4b选自下组，该组由以下各项组成：氢和甲基；或R^4a和R^4b连同它们所附接的碳原子一起形成C_3‑5环烷基或含有氧原子的C‑连接的4元至6元杂环基；其中R⁶、R^7a、R^7b、R⁸、R^9a和R^9b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选地被选自下组的取代基取代的C_1‑4烷基，该组由以下各项组成：氟、‑CN、和‑C(＝O)NR^10aR^10b；以及被选自下组的取代基取代的C_2‑4烷基，该组由以下各项组成：‑OR¹¹和‑NR^10aR^10b；其中R^10a、R^10b和R¹¹各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；C_1‑4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C‑连接的4元至7元非芳香族杂环基；并且R³选自下组，该组由以下各项组成：Ar、Het¹、Het²，和7元至10元饱和螺碳二环系统；或(b)L²选自下组，该组由以下各项组成：>CR^4cR^4d和‑CHR^4cCHR^5a‑，其中R^4c、R^4d，和R^5a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C_1‑4烷基；并且R³选自下组，该组由以下各项组成：其中R^12a、R^12b，和R^12c各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：任选地被‑OH或‑NH₂取代基取代的C_1‑6烷基；以及‑OC_1‑6烷基；或(c)‑‑L²‑R³是任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C_1‑6烷基；或(d)L²是O，并且R³选自下组，该组由以下各项组成：任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C_3‑6烷基；Ar；Het¹；Het²；7元至10元饱和螺碳二环系统；‑CH₂‑Ar；‑CH₂‑Het¹；‑CH₂‑Het²；以及‑CH₂‑(7元至10元饱和螺碳二环系统)；当L²连接至L¹的碳原子时；或(e)‑‑L²‑R³是‑O‑CHR⁵‑R³，当L²连接至L¹的碳原子时，其中R⁵选自下组，该组由以下各项组成：‑C(＝O)NR^13aR^13b；任选地被选自下组的取代基取代的C_1‑4烷基，该组由以下各项组成：氟、‑OR¹⁴、和‑NR^15aR^15b；以及含有至少一个氮、氧或硫原子的C‑连接的4元至7元的非芳香族杂环基；其中R^13a、R^13b、R¹⁴、R^15a和R^15b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选地被选自下组的取代基取代的C_1‑4烷基，该组由以下各项组成：氟和‑C(＝O)NR^16aR^16b；以及被选自下组的取代基取代的C_2‑4烷基，该组由以下各项组成：‑OR¹⁷和‑NR^16aR^16b；其中R^16a、R^16b和R¹⁷各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；C_1‑4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C‑连接的4元至7元非芳香族杂环基；并且R³选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C_1‑4烷基；‑CN；Ar；Het¹；Het²；和7元至10元饱和螺碳二环系统；或(f)‑‑L²‑R³是其中R¹⁸选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选地被氟或‑CN取代基取代的C_1‑4烷基；和被选自下组的取代基取代的C_2‑4烷基，该组由以下各项组成：‑OR¹⁹和‑NR^20aR^20b；其中R¹⁹、R^20a和R^20b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选地被选自下组的取代基取代的C_1‑4烷基，该组由以下各项组成：氟、‑CN和‑C(＝O)NR^21aR^21b；被选自下组的取代基取代的C_2‑4烷基，该组由以下各项组成：‑OR²²和NR^21aR^21b；以及含有至少一个氮、氧或硫原子的C‑连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R^21a、R^21b和R²²各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C_1‑4烷基；并且R^18a选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟和C_1‑4烷基；R^18b选自下组，该组由以下各项组成：氟、‑OC_1‑4烷基和任选地被1、2或3个氟取代基取代的C_1‑4烷基；或R^18a和R^18b与相同的碳原子结合并且一起形成C_3‑5环烷基或含有氧原子的C‑连接的4元至6元杂环基；或(g)‑‑L²‑R³是并且其中Ar是苯基或萘基，其各自可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素，‑CN，‑OR²⁴，‑NR^25aR^25b，以及任选地被选自下组的取代基取代的C_1‑4烷基，该组由以下各项组成：氟、‑CN、‑OR²⁶、‑NR^27aR^27b、和‑C(＝O)NR^27aR^27b；Het¹是选自下组的单环杂芳基，该组由以下各项组成：吡啶基、4‑、5‑或6‑嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、4‑或5‑噻唑基、异噻唑基、噻二唑基，和异噁唑基；或选自下组的二环杂芳基，该组由以下各项组成：咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、异苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基；其各自可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素，‑CN，‑OR²⁴，‑NR^25aR^25b和任选地被选自下组的取代基取代的C_1‑4烷基，该组由以下各项组成：氟、‑CN、‑OR²⁶、‑NR^27aR^27b、和‑C(＝O)NR^27aR^27b；并且Het²是任选地被一个、两个或三个取代基取代的非芳香族杂环基，每个取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素，‑CN，‑OR²⁴，‑NR^25aR^25b，和任选地被选自下组的取代基取代的C_1‑4烷基，该组由以下各项组成：氟、‑CN、‑OR²⁶、‑NR^27aR^27b、和‑C(＝O)NR^27aR^27b；其中R²⁴、R^25a、R^25b、R²⁶、R^27a、和R^27b各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选地被选自下组的取代基取代的C_1‑4烷基，该组由以下各项组成：氟和‑C(＝O)NR^28aR^28b；和被选自下组的取代基取代的C_2‑4烷基，该组由以下各项组成：‑OR²⁹和‑NR^28aR^28b；其中R^28a、R^28b和R²⁹各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；C_1‑4烷基；以及含有至少一个氮、氧或硫原子的C‑连接的4元至7元非芳香族杂环基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其前提是以下化合物，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物被排除在外：