[发明专利]二环吡啶酮内酰胺及其使用方法

摘要

本发明提供了通式(I)的新化合物：其中R1、X、Z1‑Z5、L、n、环A和环B如本文所述，包括所述化合物的药物组合物和使用所述化合物的方法。式(I)的化合物作为RIP1激酶抑制剂起作用。

主权项

1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R¹选自H、C₁‑C₄烷基和C₁‑C₄卤代烷基；环A是四唑基或具有1‑3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基；其中环A任选地被1‑2个取代基取代，所述取代基选自卤素、C₁‑C₄烷基、C₃‑C₄环烷基、C₁‑C₄卤代烷基、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄卤代烷氧基和氰基；且其中如果环A中的氮原子是被取代的，则取代基不是卤素、氰基或具有直接与所述氮原子键合的氧或硫原子的C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆卤代烷氧基或C₁‑C₆硫烷基；环B选自苯基、5或6元杂芳基、3‑7元环烷基和4‑7元杂环基；其中环B任选地被如下取代基取代：(a)1‑4个取代基，所述取代基选自卤素、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₃‑C₆环烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆卤代烷氧基、C₁‑C₆硫烷基、氰基、苯基、苄基、CH₂‑(C₃‑C₆环烷基)和CH₂CH₂‑(C₃‑C₆环烷基)；其中如果环C中的氮原子是被取代的，则取代基不是卤素、氰基或者具有直接与所述氮原子键合的氧或硫原子的C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆卤代烷氧基或C₁‑C₆硫烷基；(b)1‑2个取代基，所述取代基选自C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆卤代烷氧基、CH₂‑(4‑6元杂环基)、CH₂CH₂‑(4‑6元杂环基)和未被取代的5或6元杂芳基；或(c)两个相邻的取代基，其一起形成苯基、5或6元杂芳基、4‑6元杂环基或C₄‑C₆环烷基；L选自价键、O、S、NH、NCH₃、(CH₂)_m、CH(CH₃)、C(CH₃)₂、CF₂、CH₂O、CH₂S、CH(OH)、CH₂NH和CH₂N(CH₃)，或者L不存在，以致于环A和环B稠合；X选自O、S、SO、SO₂、CH₂、C(CH₃)₂、CF₂和CHCF₃；Z¹‑Z⁴各自独立地选自CR²、NR³和C＝O；Z⁵是C或N；其中Z¹‑Z⁴中仅一个是C＝O；且：(i)如果Z¹是C＝O且Z⁵是N，则Z²、Z³、Z⁴各自是CR²且X是CH₂；(ii)如果Z¹是C＝O且Z²是N，则Z³和Z⁴各自是CR²且Z⁵是C；(iii)如果Z²是C＝O且Z¹是NR³，则Z³和Z⁴各自是CR²且Z⁵是C；(iv)如果Z²是C＝O且Z³是NR³，则Z¹和Z⁴各自是CR²且Z⁵是C；(v)如果Z³是C＝O且Z²是NR³，则Z¹和Z⁴各自是CR²且Z⁵是C；(vi)如果Z³是C＝O且Z⁴是NR³，则Z¹和Z²各自是CR²且Z⁵是C；(vii)如果Z⁴是C＝O且Z³是NR³，则Z¹和Z²各自是CR²且Z⁵是C；n是1或2；R²选自H、F、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基和C₁‑C₆卤代烷基；R³选自H、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₃‑C₆环烷基、–C(R⁴)₂‑C₃‑C₆环烷基、4‑6元杂环基和–C(R⁴)₂‑(4‑6元杂环基)；且R⁴各自独立地选自H、F、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基和C₁‑C₆卤代烷基；条件是如果环B是四唑基，则L选自CH₂、CH(CH₃)、C(CH₃)₂、CF₂；且环C是苯基。