[发明专利]2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮衍生物及使用方法

摘要

本发明涉及式(I)化合物：其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、R4a、R4b和R5如本文所定义。式(I)化合物及其药物组合物可用于治疗其中观察到不需要的或过度活化的NF‑kB信号的疾病和障碍。

主权项

1.式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药或盐，其中：环A是单环或稠合双环；A₁是N、NR¹或CR¹；A₂是N、NR²或CR²；A₃是N、NR³或CR³；A₄是N或CH；条件是(i)‑(iv)中至少一个适用：(i)A₁是CR¹，(ii)A₂是CR²，(iii)A₃是CR³，和(iv)A₄是CH；R¹选自H、卤素、OH、‑NR^aR^b、C₁‑C₃烷基、C₃‑C₇环烷基、C₁‑C₃烷氧基和3‑11元杂环基，其中R¹的C₁‑C₃烷基、C₃‑C₇环烷基、C₁‑C₃烷氧基和3‑11元杂环基独立地任选被F、OH、CN、SH、CH₃、CF₃或C₁‑C₃烷氧基取代；R²选自H、OH、‑NR^aR^b、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、C₁‑C₆烷氧基、3‑6元杂环基氧基、苯基和3‑11元杂环基，其中R²的C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、C₁‑C₆烷氧基、3‑6元杂环基氧基、苯基和3‑11元杂环基独立地任选被R^c取代；R³选自H，任选被F、OH、CN、SH或C₁‑C₃烷氧基取代的C₁‑C₆烷基，‑NR^aR^b和卤素；或R¹和R²与它们相连的原子一起形成环状基团，选自C₃‑C₇环烷基、苯基和3‑11元杂环基，其中所述环状基团任选被R^d取代；或R²和R³与它们相连的原子一起形成环状基团，选自C₃‑C₇环烷基、苯基和3‑11元杂环基，其中所述环状基团任选被R^d取代；每个R^4a和R^4b独立地是H或F；R⁵是C₁‑C₆烷基或C₃‑C₄环烷基，其中R⁵的C₁‑C₆烷基和C₃‑C₄环烷基独立地任选被卤素、OH或C₁‑C₆烷氧基取代；每个A₅、A₆、A₇和A₈独立地是N或CR⁶，条件是A₅、A₆、A₇和A₈中至少三个独立地是CR⁶；每个R⁶独立地选自H、卤素、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、OH、OCH₃、OCHF₂、OCH₂F、OCF₃、SH、SCH₃、SCHF₂、SCH₂F、CN、CH₃、CHF₂、CH₂F、CH₂OH、CF₃、NO₂和N₃；或两个R⁶与它们相连的原子一起形成任选被R^e取代的5‑6元杂环基；每个R^a独立地选自H和任选被C₁‑C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代的C₁‑C₆烷基；每个R^b独立地选自H、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₃‑C₆环烷基、‑C(O)R^g、苯基和3‑11元杂环基，其中R^b任选被以下基团取代：C₁‑C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃、CF₃或任选被R^e取代的3‑6元杂环基；R^c和R^d各自独立地选自卤素、‑(X¹)_0‑1‑CN、‑(X¹)_0‑1‑NO₂、‑(X¹)_0‑1‑SF₅、‑(X¹)_0‑1‑OH、‑(X¹)_0‑1‑NH₂、‑(X¹)_0‑1‑N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑CF₃、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆杂烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆烷硫基、氧代基、‑(X¹)_0‑1‑C₁‑C₆烷基、‑(X¹)_0‑1‑C₃‑C₁₀环烷基、‑O‑C₃‑C₁₀环烷基、‑(X¹)_0‑1‑3‑11元杂环基、‑(X¹)_0‑1‑C₆‑C₁₀芳基、‑C(＝O)(X¹)_0‑1‑C₃‑C₁₀环烷基、‑C(＝O)(X¹)0‑₁‑3‑11元杂环基、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)NH₂、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)OR^1a、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)OH、‑(X¹)_0‑1‑N(H)C(＝Y¹)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)C(＝Y¹)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)C(＝Y¹)(H)、‑(X¹)_0‑1‑N(H)C(＝Y¹)OR^1a、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)C(＝Y¹)OR^1a、‑(X¹)_0‑1‑S(O)_1‑2R^1a、‑(X¹)_0‑1‑N(H)S(O)_1‑2R^1a、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)S(O)_1‑2R^1a、‑(X¹)_0‑1‑S(O)_0‑1N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑S(O)_0‑1N(R^1b)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑S(O)_0‑1NH₂、‑(X¹)_0‑1‑S(＝O)(＝NR^1b)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)H、‑(X¹)_0‑1‑C(＝NOH)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑C(＝NOR^1b)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑NHC(＝Y¹)N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑NHC(＝Y¹)NH₂、‑(X¹)_0‑1‑NHC(＝Y¹)N(R^1b)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1a)C(＝Y¹)N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1a)C(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1a)C(＝Y¹)NH₂、‑(X¹)_0‑1‑OC(＝Y¹)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑OC(＝Y¹)H、‑(X¹)_0‑1‑OC(＝Y¹)OR^1a、‑(X¹)_0‑1‑OP(＝Y¹)(OR^1a)(OR^1b)、‑(X¹)‑SC(＝Y¹)OR^1a和‑(X¹)‑SC(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)；其中X¹选自C₁‑C₆亚烷基、C₁‑C₆亚杂烷基、C₂‑C₆亚烯基、C₂‑C₆亚炔基、C₁‑C₆亚烷氧基、C₃‑C₇亚环烷基、3‑11元亚杂环基和亚苯基；R^1a和R^1b各自独立地选自C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆杂烷基、C₃‑C₇环烷基、(C₃‑C₇亚环烷基)C₁‑C₆烷基、3‑11元杂环基、(3‑11元亚杂环基)C₁‑C₆烷基、苯基和(C₆‑C₁₀亚芳基)C₁‑C₆烷基，或R^1a和R^1b，当与同一氮原子相连时，与它们所相连的氮原子一同形成包括0‑3个选自N、O和S的额外杂原子的3‑11元杂环基；Y¹是O、NR^1c或S，其中R^1c是H或C₁‑C₆烷基；其中R^c或R^d取代基、包括R^1a、R^1b和R^1c的任意部分，在每次出现时独立地进一步被0‑4个选自下列基团的R^f取代基取代：卤素、CN、NO₂、SF₅、OH、NH₂、‑N(C₁‑C₆烷基)₂、‑NH(C₁‑C₆烷基)、氧代基、C₁‑C₆烷基、‑(C₂‑C₆亚炔基)‑(3‑11元杂环基，其中杂环基任选被R^e取代)、C₁‑C₆羟基烷基、C₁‑C₆杂烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆烷硫基、C₃‑C₇环烷基、3‑11元杂环基、‑C(＝O)N(H)(C₁‑C₆烷基)、‑C(＝O)N(C₁‑C₆烷基)₂、‑C(＝O)NH₂、‑C(＝O)OC₁‑C₆烷基、‑C(＝O)OH、‑N(H)C(＝O)(C₁‑C₆烷基)、‑N(C₁‑C₆烷基)C(＝O)(C₁‑C₆烷基)、‑N(H)C(＝O)OC₁‑C₆烷基、‑N(C₁‑C₆烷基)C(＝O)OC₁‑C₆(卤代)烷基、‑S(O)_1‑2C₁‑C₆烷基、‑N(H)S(O)_1‑2C₁‑C₆烷基、‑N(C₁‑C₆烷基)S(O)_1‑2C₁‑C₆烷基、‑S(O)_0‑1N(H)(C₁‑C₆烷基)、‑S(O)_0‑1N(C₁‑C₆烷基)₂、‑S(O)_0‑1NH₂、‑C(＝O)C₁‑C₆烷基、‑C(＝O)C₃‑C₇环烷基、‑C(＝NOH)C₁‑C₆烷基、‑C(＝NOC₁‑C₆烷基)C₁‑C₆烷基、‑NHC(＝O)N(H)(C₁‑C₆烷基)、‑NHC(＝O)N(C₁‑C₆烷基)₂、‑NHC(＝O)NH₂、‑N(C₁‑C₆烷基)C(＝O)N(H)(C₁‑C₆烷基)、‑N(C₁‑C₆烷基)C(＝O)NH₂、‑OC(＝O)C₁‑C₆烷基、‑OC(＝O)OC₁‑C₆烷基、‑OP(＝O)(OC₁‑C₆烷基)₂、‑SC(＝O)OC₁‑C₆烷基和‑SC(＝O)N(C₁‑C₆烷基)₂，其中R^f的任意烷基部分任选被卤素取代；R^e选自卤素、OH、C₁‑C₆烷基和氧代基；且R^g选自C₁‑C₆烷基和C₃‑C₆环烷基，其中R^g的C₁‑C₆烷基和C₃‑C₆环烷基可任选被C₁‑C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代。