[发明专利]用作DHODH抑制剂的2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮

摘要

本发明提供了通式(I)化合物的三唑酮化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义，提供了制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和组合以及所述化合物在制备用于治疗或预防疾病，具体是过度增殖性疾病的药物组合物中的用途，其作为唯一药剂或与其他活性成分组合使用。

主权项

1.式(I)化合物其中R¹代表选自以下的基团：C₅‑C₈‑烷基，C₂‑C₈‑卤代烷基，C₄‑C₈‑环烷基，其任选为部分不饱和的且其任选被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、苯基和‑N(R⁷)(R⁸)，且和其中所述苯基取代基任选被取代一次，两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₄‑卤代烷基、C₁‑C₃‑烷氧基和羟基，C₁‑C₆‑烷基，其被C₃‑C₈‑环烷基取代，C₂‑C₆‑烷基，其被氰基、羟基、苯基或C₃‑C₈‑杂环烷基取代，C₃‑C₆‑烷基，其被单环或双环杂芳基取代，(C₂‑C₆‑羟基烷基)‑O‑(C₂‑C₆‑烷基)‑基团，‑(C₃‑C₆‑烷基)‑N(R⁷)(R⁸)基团，‑(C₃‑C₈‑环烷基)‑N(R⁷)(R⁸)基团，‑(C₃‑C₆‑烷基)‑C(＝O)N(R⁷)(R⁸)基团，4‑7‑元杂环烷基，5‑至7‑元杂环烯基，其中所述4‑7‑元杂环烷基和所述5‑至7‑元杂环烯基通过碳原子与分子的其余部分连接，并且其任选被取代一次或两次，每个取代基独立地选自以下的基团：C₁‑C₃‑烷基、5‑至6‑元杂芳基、‑C(＝O)O(C₁‑C₄‑烷基)、‑C(＝O)(C₁‑C₆‑烷基)、‑C(＝O)(C₃‑C₆‑环烷基)、‑S(＝O)₂(C₁‑C₆‑烷基)和氧代基团(＝O)，其中所述5‑至6‑元杂芳基取代基任选被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：C₁‑C₃‑烷基、C₁‑C₄‑卤代烷基、C₁‑C₃‑烷氧基和羟基，苯基基团，其任选被取代一次、两次、三次、四次或五次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：C₁‑C₆‑烷基、C₃‑C₈‑环烷基、C₁‑C₆‑卤代烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、芳基、‑(C₁‑C₆‑烷基)‑芳基、‑芳基‑(C₁‑C₆‑烷基)、羟基、氰基、C₁‑C₆‑羟基烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、‑O(C₂‑C₆‑烯基)、C₁‑C₆‑卤代烷氧基、C₃‑C₈‑环烷氧基、芳基、‑O‑芳基、氰基、‑C(＝O)OR⁶、‑C(＝O)N(R⁷)(R⁸)、‑N(R⁷)(R⁸)、‑(C₁‑C₆‑烷基))‑N(R⁷)(R⁸)、‑(C₁‑C₆‑烷基)‑C(＝O)OR⁶、‑(C₁‑C₆‑烷基)‑C(＝O)N(R⁷)(R⁸)、‑O‑C(＝O)‑(C₁‑C₆‑烷基)‑、‑SH、‑S‑(C₁‑C₆‑烷基)、‑S‑(C₂‑C₆‑烯基)、‑S(＝O)₂N(R⁷)(R⁸)、‑S(＝O)₂(C₁‑C₆‑烷基)、‑S(＝O)₂‑(C₂‑C₆‑烯基)、‑S(＝O)(＝NR¹¹)(C₁‑C₃‑烷基)、‑N(O)₂、‑P(＝O)(C₁‑C₃‑烷基)₂和SF₅，或其中两个邻位取代基可以一起形成5‑或6‑元任选的杂环、芳香环或非芳香环，其任选具有1‑3个独立地选自以下的杂原子：‑N＝、‑NH‑、‑N(R⁷)‑、‑O‑、‑S‑，且任选地含有C(＝O)基团，且其中如此形成的环任选被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑卤代烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、芳基、‑(C₁‑C₆‑烷基)‑芳基、‑芳基‑(C₁‑C₆‑烷基)、C₃‑C₈‑环烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、‑O(C₂‑C₆‑烯基)、C₁‑C₆‑卤代烷氧基、C₃‑C₈‑环烷氧基、芳基、‑O‑芳基、氰基、‑C(O)OH、羟基、‑SH、‑S‑(C₁‑C₆‑烷基)、‑S‑(C₂‑C₆‑烯基)、‑S(＝O)₂(C₁‑C₆‑烷基)、‑N(O)₂和‑N(R⁷)(R⁸)和双环芳基，部分饱和的单环或双环芳基或杂芳基，单环或双环杂芳基，其任选被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑卤代烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、‑(C₁‑C₆‑烷基)‑芳基、‑芳基‑(C₁‑C₆‑烷基)、C₃‑C₈‑环烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、C₁‑C₆‑卤代烷氧基、‑O(C₂‑C₆‑烯基)、C₃‑C₈‑环烷氧基、芳基、‑O‑芳基、氰基、C(＝O)OR⁶、羟基、‑SH、‑S‑(C₁‑C₆‑烷基)、‑S‑(C₂‑C₆‑烯基)、‑S(＝O)₂(C₁‑C₆‑烷基)、‑S(＝O)₂‑(C₂‑C₆‑烯基)、‑N(O)₂和‑N(R⁷)(R⁸)，R²代表氢原子或卤素原子，R³代表选自以下的基团，C₁‑C₆‑烷基，其任选被C₃‑C₈‑环烷基取代，C₃‑C₈‑环烷基，C₁‑C₆‑卤代烷基，C₁‑C₆‑羟基烷基，C₂‑C₆‑烯基，C₂‑C₆‑炔基，C₄‑C₈‑环烯基，(C₁‑C₆‑烷基)‑N(R⁷)R⁸基团，‑(C₁‑C₆‑烷基)‑(4‑至7‑元含氮杂环烷基)基团，其中所述4‑至7‑元含氮杂环烷基通过该杂环烷基的碳原子连接至烷基且其任选被C₁‑C₃‑烷基取代，和苯基，其任选被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑卤代烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、芳基、‑(C₁‑C₆‑烷基)‑芳基、‑芳基‑(C₁‑C₆‑烷基)、C₃‑C₈‑环烷基、C₁‑C₆‑烷氧基，‑O(C₂‑C₆‑烯基)、C₁‑C₆‑卤代烷氧基、C₃‑C₈‑环烷氧基、芳基、‑O‑芳基、氰基、‑C(O)OH、羟基、‑SH、‑S‑(C₁‑C₆‑烷基)、‑S‑(C₂‑C₆‑烯基)、‑S(＝O)₂(C₁‑C₆‑烷基)、‑S(＝O)₂‑(C₂‑C₆‑烯基)、‑N(O)₂和‑N(R⁷)(R⁸)，R⁴代表选自以下的基团，C₁‑C₆‑烷基，其任选被选自以下的基团取代：C₃‑C₈‑环烷基和苯基，其中所述苯基任选被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑卤代烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、芳基、‑(C₁‑C₆‑烷基)‑芳基、‑芳基‑(C₁‑C₆‑烷基)、C₃‑C₈‑环烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、‑O(C₂‑C₆‑烯基)、C₁‑C₆‑卤代烷氧基、C₃‑C₈‑环烷氧基、芳基、‑O‑芳基、氰基、‑C(＝O)OR⁶、羟基、‑SH、‑S‑(C₁‑C₆‑烷基)、‑S‑(C₂‑C₆‑烯基)、S(＝O)₂(C₁‑C₆‑烷基)、‑S(＝O)₂‑(C₂‑C₆‑烯基)、‑N(O)₂和‑N(R⁷)(R⁸)，C₂‑C₆‑烯基，C₃‑C₈‑环烷基，C₂‑C₆‑卤代烷基，C₂‑C₆‑羟基烷基，‑(C₂‑C₆‑烷基)‑N(R⁷)(R⁸)基团，R⁵代表卤素原子或选自以下的基团：C₁‑C₆‑烷基，C₃‑C₈‑环烷基，C₁‑C₆‑卤代烷基，其任选被羟基取代，C₁‑C₆‑羟基烷基，‑(C₁‑C₆‑烷基)‑N(R⁷)(R⁸)基团，‑(C₁‑C₆‑烷基)‑O‑(C₁‑C₆‑烷基)基团，C₂‑C₆‑烯基，C₂‑C₆‑炔基，C₁‑C₆‑烷氧基基团，C₁‑C₆‑烷基硫基和‑N(R⁷)(R⁸)基团，‑C(＝O)OR⁶基团，‑C(＝O)N(R⁷)(R⁸)基团，‑S(＝O)(＝NR¹¹)(C₁‑C₃‑烷基)基团，和苯基其任选被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑卤代烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、芳基、‑(C₁‑C₆‑烷基)‑芳基、‑芳基‑(C₁‑C₆‑烷基)、C₃‑C₈‑环烷基、C₁‑C₆‑烷氧基、‑O(C₂‑C₆‑烯基)、C₁‑C₆‑卤代烷氧基、C₃‑C₈‑环烷氧基、芳基、‑O‑芳基、氰基、‑C(＝O)OR⁶、羟基、‑SH、‑S‑(C₁‑C₆‑烷基)、‑S‑(C₂‑C₆‑烯基)、S(＝O)₂(C₁‑C₆‑烷基)、‑S(＝O)₂‑(C₂‑C₆‑烯基)、‑N(O)₂和‑N(R⁷)(R⁸)，R⁶代表氢原子或选自以下的基团：C₁‑C₆‑烷基和苄基，R⁷和R⁸在每次出现时独立地表示氢原子或选自以下的基团：C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑羟基烷基、C₃‑C₆‑环烷基和‑(C₂‑C₆‑烷基)‑N(R⁹)(R¹⁰)基团，或R⁷和R⁸与它们所连接的氮一起表示含氮4‑至7‑元杂环烷基，其任选被选自以下的基团取代：C₁‑C₃‑烷基、‑S(＝O)₂(C₁‑C₃‑烷基)和‑C(＝O)O(C₁‑C₄‑烷基)，R⁹和R¹⁰在每次出现时独立地表示氢原子或C₁‑C₃‑烷基，或R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮一起表示含氮4‑至7‑元杂环烷基，R¹¹代表氢原子或选自以下的基团：氰基和‑C(＝O)(C₁‑C₃‑卤代烷基)基团，或其互变异构体、N‑氧化物、盐、互变异构体的盐或N‑氧化物的盐。