[发明专利]α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂

摘要

本公开公开能够调节α‑氨基‑β‑羧基己二烯二酸半醛去羧酶(ACMSD)的活性的化合物，所述化合物可以用于预防和/或治疗与NAD⁺生物合成的缺陷有关的疾病和病症，例如代谢病症、神经退化性疾病、慢性发炎性疾病、肾病和与老化有关的疾病。本申请还公开包括所述化合物的药物组合物和所述化合物作为药剂的用途。

主权项

1.一种化合物，其由式(I)表示：或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：X¹是O、S、OR²、SH、NH、NH₂或卤素；X²是O、S、OR²、SR²、NH、NHR²或卤素；L是‑(CH₂)_mCH＝CH(CH₂)_p‑、‑(CH₂)_o‑、‑(CH₂)_mY¹(CH₂)_p‑、‑(CH₂)_mY¹CH＝CH‑、‑(CH₂)_mC＝(O)(CH₂)_p‑、‑(CH₂)_mC＝(O)O(CH₂)_p‑、‑(CH₂)_mC＝(O)NR³(CH₂)_p‑、‑(CH₂)_mNR³C＝(O)(CH₂)_p‑、苯基、吡啶基或噻吩基；Y¹是O、NR⁴或S(O)_q；Y²是O、NH或S；R¹是C₆‑C₁₀芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包括一或两个5元至7元环和1至4个选自N、O和S的杂原子，并且其中所述芳基和杂芳基经R^a和R^b取代并且任选地经一至两个R^e取代；R²是H或C₁‑C₄烷基；R³是H或C₁‑C₄烷基；R⁴是H或C₁‑C₄烷基；R^a是H、C₁‑C₄烷基、‑(C(R^f)₂)_rCO₂R^x、‑Y²(C(R^f)₂)_rCO₂R^x、‑O(C(R^f)₂)_rC(O)NHR^g、卤素、‑(C(R^f)₂)_rC₆‑C₁₀芳基、‑(C(R^f)₂)_rS‑C₆‑C₁₀芳基、‑(C(R^f)₂)_r杂芳基、‑O(C(R^f)₂)_r杂芳基、‑O(C(R^f)₂)_r杂环烷基、‑O(C(R^f)₂)_r(C₃‑C₇)环烷基、‑(C(R^f)₂)_rP(O)(OH)OR^x、‑O(C(R^f)₂)_rP(O)(OH)OR^x、‑(C(R^f)₂)_rS(O)₂OH、‑O(C(R^f)₂)_rS(O)₂OH、‑(C(R^f)₂)_rP(O)₂OH、‑O(C(R^f)₂)_rP(O)₂OH、‑O(C(R^f)₂)_rOH、‑OR^y、‑(C(R^f)₂)_rC(O)NHCN、‑CH＝CHCO₂R^x或‑(C(R^f)₂)_rC(O)NHS(O)₂烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中所述杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；R^b是C₁‑C₄烷基、‑(C(R^f)₂)_rCO₂R^x、‑Y²(C(R^f)₂)_rCO₂R^x、‑O(C(R^f)₂)_rC(O)NHR^g、卤素、‑(C(R^f)₂)_rC₆‑C₁₀芳基、‑(C(R^f)₂)_rS‑C₆‑C₁₀芳基、‑(C(R^f)₂)_r杂芳基、‑O(C(R^f)₂)_r杂芳基、‑O(C(R^f)₂)_r杂环烷基、‑(C(R^f)₂)_rP(O)(OH)OR^x、‑O(C(R^f)₂)_rP(O)(OH)OR^x、‑(C(R^f)₂)_rS(O)₂OH、‑O(C(R^f)₂)_rS(O)₂OH、‑(C(R^f)₂)_rP(O)₂OH、‑O(C(R^f)₂)_rP(O)₂OH、‑O(C(R^f)₂)_rOH、‑OR^y、‑(C(R^f)₂)_rC(O)NHCN、‑CH＝CHCO₂R^x或‑(C(R^f)₂)_rC(O)NHS(O)₂烷基，其中所述芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代，并且其中所述杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；或R^a和R^b在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个‑CO₂H取代的C₆‑C₁₀芳基环；R^a和R^b在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个‑CO₂H取代的5元至6元杂芳基环；R^c是C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、卤素、‑CN、‑OR^x或‑CO₂R^x；每一R^d在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；每一R^e在每次出现时独立地是C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、卤素、C₁‑C₆卤代烷基、‑NHR^z、‑OH或‑CN；每一R^f独立地是H或C₁‑C₆烷基；R^g是H、C₁‑C₆烷基、OH、‑S(O)₂(C₁‑C₆烷基)或‑S(O)₂N(C₁‑C₆烷基)₂；R^x是H或C₁‑C₆烷基；每一R^y和R^z独立地是H、C₁‑C₆烷基或C₁‑C₆卤代烷基；每一m、p、q和r独立地是0、1或2；n为0或1；o为0、1、2、3或4；并且虚线是可选双键。