[发明专利]2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸及其制备方法

摘要

本发明提供了高纯度的2‑羟基‑5‑(2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苄氨基)苯甲酸及其制备方法。按外标法以峰面积计，本发明所述的高纯度的2‑羟基‑5‑(2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苄氨基)苯甲酸的含量不少于98.5％，总的杂质含量不超过1.5％，杂质2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苯甲酸含量不超过1.0％。

主权项

1.一种组合物，其包含活性成分2‑羟基‑5‑(2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苄氨基)苯甲酸和杂质，按外标法以峰面积计，2‑羟基‑5‑(2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苄氨基)苯甲酸的含量不少于98.5％，总的杂质含量不超过1.5％，单个杂质2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苯甲酸的含量不超过1.0％，其中2‑羟基‑5‑(2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苄氨基)苯甲酸的结构如下式(I)所示，2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苯甲酸的结构如下式(II)所示：

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，按外标法以峰面积计，2‑羟基‑5‑(2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苄氨基)苯甲酸的含量不低于99.0％，总的杂质含量不超过1％，单个杂质2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苯甲酸的含量不超过0.5％。

3.2‑羟基‑5‑(2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苄氨基)苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：

(1)以式(III)所示的1‑卤代甲基‑2,3,5,6‑四氟‑4‑(三氟甲基)苯为原料，与式(IV)所示的5‑氨基水杨酸在有机溶剂中反应；

(2)反应结束后，通过萃取分层、减压浓缩除去反应溶剂，得到残余物；

(3)将得到的残余物用有机溶剂重结晶，得到所述2‑羟基‑5‑(2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苄氨基)苯甲酸。

4.根据权利要求3所述的方法，其中式(III)所示的1‑卤代甲基‑2,3,5,6‑四氟‑4‑(三氟甲基)苯中X是氯、溴或者碘，优选为溴。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所用的有机溶剂选自下列中的一种或者多种的混合物：C1‑C6的脂肪醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，腈类，例如乙腈，醚类，例如乙醚、异丙基醚、丁醚、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、甲氧基乙醇，脂肪酸酯，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯，以及N‑甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，环丁砜，优选地，步骤(1)中所用的有机溶剂为C1‑C6脂肪醇类，更优选甲醇、乙醇、异丙醇以及叔丁醇。

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的反应温度范围为‑30℃～120℃，优选0～40℃，更优选为10～30℃。

7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中1‑卤代甲基‑2,3,5,6‑四氟‑4‑(三氟甲基)苯与5‑氨基水杨酸的摩尔比为1：0.7～2.5，优选为1：1.0～1.2。

8.根据权利要求3～7中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的反应过程中加入碱作为缚酸剂，所述碱可以为有机碱或者无机碱，其中所述有机碱选自下列中的一种或者多种的混合物：吡啶、2,6‑二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、N‑甲基吗啉；所述无机碱选自下列中的一种或者多种的混合物：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾，优选地，所述碱为三乙胺。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的反应过程中使用的碱为无机碱时，反应体系中使用相转移催化剂，其中所述相转移催化剂选自以下中的一种或者多种的混合物：季铵盐，例如四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基氢氧化铵、四甲基甲酸胺、四甲基乙酸铵、苄基三甲基氢氧化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵；冠醚类化合物，例如15‑冠醚‑5、18‑冠醚‑6；聚乙二醇类化合物，例如聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800，优选地，所述相转移催化剂为季铵盐，更优选地，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。

10.根据权利要求3～7中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中的重结晶过程中所用的有机溶剂为下列中的一种或者多种的混合物：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、氯仿、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、丙酮、正己烷、正庚烷、环己烷；优选地，步骤(3)中的重结晶过程中所用的有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或者多种的混合物。

11.根据权利要求3～7中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中的重结晶过程中，结晶温度控制在‑20℃～60℃，优选为0℃～40℃。