[发明专利]一种含马来酸酐的多嵌段温敏材料的制备方法

摘要

本发明公开了一种含马来酸酐的多嵌段温敏材料的制备方法，包括如下步骤：马来酸酐‑聚氧乙烯‑氧丙烯嵌段共聚物(MA‑Fm‑MA)的合成；粗品纯化；PLGA‑MA‑Fm‑MA‑PLGA的合成；纳米凝胶材料的制备；物理凝胶的制备。本发明通过纳米凝胶技术和宏观物理凝胶合成技术，提高了疏水段胶束的载药量，提升了药物释放的可控性。在该温敏材料合成中创新性的引入功能单体一方面作为大分子单体的活化剂，利用分子含有环状酸酐结构，通过与丙交酯等开环聚合的方式形成一系列的共聚物；另一方面利用功能单体中所含的不饱和双键使形成纳米凝胶的大分子链之间形成化学交联，形成稳定的三维网状结构增加该体系的稳定性。

主权项

1.一种含马来酸酐的多嵌段新型温敏材料的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：1)马来酸酐‑聚氧乙烯‑氧丙烯嵌段共聚物(MA‑Fm‑MA)的合成：将含有一定质量聚氧乙烯‑氧丙烯嵌段共聚物的甲苯溶液(1～4g/ml)的溶液和马来酸酐(FA:Fm的摩尔比＝1：2～7)加入到带有温度计和冷凝装置的三口烧瓶中，打开搅拌，搅拌速度在60～120r/min，并通入氮气置换3次空气后，启动真空系统至真空4000Pa，抽真空10min后，打开加热装置，使其维持沸腾30～60min，充分脱去系统水分，停止加热，降温至室温后，打开氮气阀通入氮气3～5min，关闭真空系统，加入一定量的1～4％复合催化剂(DMAP+DCC)，启动搅拌装置使其混合均匀，关闭氮气阀、启动真空泵抽真空至400Pa，然后打开加热系统至为58～68℃，反应1～5h得到马来酸酐改性聚氧乙烯‑氧丙烯嵌段共聚物127粗品；2)粗品纯化：将上述所得的马来酸酐改性聚氧乙烯‑氧丙烯嵌段共聚物粗品溶于20：1(v/v)的二氯甲烷和乙醇的混合溶液中配制成5～20％的溶液，再搅拌速度100～200r/min下加入2～10倍的无水乙醚沉淀并离心分离，重复三次，将沉淀物冷冻干燥12h，得到纯净干燥的马来酸酐‑聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的纯净物；3)PLGA‑MA‑Fm‑MA‑PLGA的合成：以马来酸酐‑聚氧乙烯‑氧丙烯嵌段共聚物(MA‑Fm‑MA)作为大单体分子，引发D,L‑丙交酯和乙交酯开环聚合得到；先将马来酸酐‑聚氧乙烯‑氧丙烯嵌段共聚物加入到在三口烧瓶内110～120℃下真空除水1h，冷却至室温后按1/1摩尔比加入(共聚物:交酯(LA+GA)摩尔比＝1：0～1)D,L‑丙交酯和乙交酯，以辛酸亚锡(占交酯总量0.5～2％)为催化剂在氮气条件下130～160℃反应24h；反应产物用4℃冷水过夜充分溶解后，加入无水乙醚析出纯化，上述纯化步骤重复3次，将纯化后产物冻干除去剩余的水分得到最终产物PLGA‑MA‑Fm‑MA‑PLGA。4)纳米凝胶材料的制备：配制出不同浓度的一系列PLGA‑MA‑Fm‑MA‑PLGA溶液，放入4℃冰箱中充分溶胀分散，并向各溶液中分别加入引发剂(占单体重量的1～3％)，室温放置12个小时形成胶束，通氮气30min除去氧气并升温至37～42℃，同时磁力搅拌，搅拌速度为400转/分，4h后停止反应；将产物冷冻干燥，然后4℃重新溶解，在二甲基亚矾中透析除去未反应的大单体，用无水乙醚沉淀，过滤收集纳米凝胶并冷冻干燥；5)物理凝胶的制备：将上述步骤4)制备的纳米凝胶材料在4℃条件下分散形成不同浓度水溶液，利用大分子中含有疏水段和亲水段的嵌段共聚物聚集形成不同溶胶‑凝胶相转变温度。