[发明专利]一种西地尼布中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种西地尼布中间体的制备方法，所述西地尼布中间体化学名为4‑氯‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]喹唑啉，其结构式为：；本发明采用了以6‑甲氧基‑7‑羟基‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮为原料经过缩合反应、还原反应、环合反应及氯化反应进行制备，无需进行多次基团保护与脱保护，反应条件温和、成本低、合成步骤短、副产物少，总收率较高，更加适合工业化生产。

主权项

一种西地尼布中间体的制备方法，所述西地尼布中间体化学名为4‑氯‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]喹唑啉，其结构式为：，其特征在于：制成所述西地尼布中间体的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将6‑甲氧基‑7‑羟基‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮①于反应容器内加入有机溶剂，搅拌均匀后，在35℃～40℃水浴条件下加入催化剂和3‑硝基溴丙烷②，之后升温至60℃～65℃进行缩合反应，反应结束后通过冰水浴冷却降温至5～15℃，慢慢滴入纯水，搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相后，向水层中加入萃取剂萃取，分离出的有机相与萃取出的有机相合并后用纯水清洗四次，最后减压回收萃取剂，制得6‑甲氧基‑7‑[(3‑硝基)丙氧基]‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮③；（2）将步骤（1）制得的6‑甲氧基‑7‑[(3‑硝基)丙氧基]‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮③加入盛有有机溶剂的反应容器内，在无水环境下加入金属催化剂与还原剂，充分混合搅拌，反应一段时间后，TLC检测完成，过滤洗涤浓缩，发生还原反应，制得6‑甲氧基‑7‑[(3‑氨基)丙氧基]‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮④；（3）将步骤（2）制得的6‑甲氧基‑7‑[(3‑氨基)丙氧基]‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮④中加入50%的氢氧化钠溶液、有机溶剂与缩合剂，搅拌至体系溶解均一，此后慢慢加入4‑溴‑1‑氯丁烷⑤并不断搅拌，加完后室温继续反应12小时，TLC检测结束，最后将反应液倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥制得6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮⑥；（4）将步骤（3）制得的6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮⑥中加入氯化剂，在三氟甲磺酸酐、三氯氧磷的存在下发生反应，制得4‑氯‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]喹唑啉⑦即西地尼布中间体。