[发明专利]一种他唑巴坦酸、他唑巴坦二苯甲酯制备工艺与应用

摘要

本发明涉及到一种他唑巴坦二苯甲酯、他唑巴坦酸的制备工艺与应用，制备路径由甲苯、2‑巯基苯并噻唑和脱溴物作为起始物经过开环反应、氯化反应、缩合反应、双氧化反应后制备得到他唑巴坦二苯甲酯，再经过脱保护反应之后将他唑巴坦二苯甲酯转换成他唑巴坦酸；而本方案中的制备方式在现有技术的碘代反应的基础上做出改进，引进氯代反应，优化反应质量，提高产品纯度，降低反应过程中有毒有害、易燃易爆物质的使用，使反应更加绿色、环保；且产物产率可高达98%‑99.92%，制备成本也低于现有技术中的制备工艺。 1

主权项

1.一种他唑巴坦酸二苯甲酯的制备工艺，其特征在于，合成步骤如下所示：

开环反应：

氯化反应：

缩合反应：

双氧化反应：

2.一种他唑巴坦酸二苯甲酯的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：开环反应

步骤1.1：在反应容器A中投入3.0‑3.5份份甲苯、0.2‑0.4份脱溴物和0.1‑0.2份MBT，升温至70‑75℃反应80‑100分钟；

步骤1.2：反应完毕后，降温至58‑75℃；

步骤1.3：将步骤1.2中产物减压浓缩至干，加入2.3‑2.5份二氯甲烷搅拌至完全溶解得到澄清液体，得到开环物二氯甲烷溶液；

步骤2：氯化反应

步骤2.1：将步骤1.3中的开环物二氯甲烷溶液转入至反应容器B中持续搅拌并降温使得反应容器B中的开环物二氯甲烷溶液至0‑5℃；

步骤2.2：向反应容器B中缓慢滴加浓度为31％的盐酸溶液0.3‑0.5份，滴加温度小于0℃；

步骤2.3：再向反应容器B中滴加浓度为13‑15％的亚硝酸钠溶液0.5‑0.6份，控制滴加温度为5‑10℃，滴加时间为85‑100分钟；

步骤2.4：将反应容器B连通其中物质放置在5‑10℃下保温10‑12小时后，结束反应；

步骤2.5：离心机甩滤后，将滤液转入另一反应容器C中静置分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层后依次用水、碳酸氢钠水溶液、纯化水反复洗涤；

步骤2.6：将洗涤后的有机层转入反应容器D中，减压蒸馏至干，加入1.4‑1.5份丙酮后得氯化物丙酮溶液备用；

步骤3：缩合反应

步骤3.1：将步骤2.6中制备得到的氯化物丙酮溶液转入反应容器E中中持续搅拌，再向其中加入0.4‑0.5份纯化水和0.08‑0.10份1，2，3‑三氮唑，控制温度为25‑30℃，控制时间为12‑15小时；

步骤3.2：反应完毕后减压蒸馏至干；

步骤3.3：投入1.3‑1.6份二氯甲烷并溶解得到澄清溶液，取有几层用纯化水洗涤干净后减压浓缩至干，得到糖浆物；

步骤3.4：投入0.3‑0.4份乙酸乙酯后搅拌2.0小时至结晶后离心，控制搅拌温度为25℃，离心后甩干得到具有一定湿度的缩合物；

步骤4：双氧化反应

步骤4.1：将步骤3.4中制备得到的缩合物潮品和二氯甲烷投入反应容器F中搅拌得到澄清溶液；

步骤4.2：降温至10℃后，投入0.06‑0.07份高锰酸钾后缓慢升温至30‑35℃，保温3‑4小时后结束反应；

步骤4.3：减压蒸馏至大量固体析出，再投入0.5‑0.6份乙酸乙酯将固体打散，冷却至0‑5℃后，静置1小时后离心，乙酸乙酯洗涤干净后，甩干。

3.根据权利要求1所述的一种他唑巴坦酸二苯甲酯的制备工艺，其特征在于：反应中采用HPLC监控反应进程；

步骤1.1中采用HPLC监控，当脱溴物小于1.0％时停止步骤1.1；

步骤2.3中采用HPLC监控，当开环物小于0.5％时停止反应。

4.根据权利要求3所述的一种他唑巴坦酸二苯甲酯的制备工艺，其特征在于：步骤2.5中离心机甩滤之后，滤饼用0.2‑0.25份的二氯甲苯洗涤，将滤液与有机层合并后，依次用水洗2‑3次、1.5％的碳酸氢铵水溶液洗涤2‑3次、纯化水洗涤。

5.一种他唑巴坦酸的制备工艺，其特征在于：由权利要求1‑3中任一项制备得到的最终产物继续制备得到，合成步骤如下：

6.根据权利要求3所述的一种他唑巴坦酸的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：

步骤5.1：向反应容器G中投入他唑巴坦二苯酯0.2‑0.3份和0.5‑0.9份间甲酚，升温至80℃后静置7小时；

步骤5.2：向反应容器H中投入1.0‑1.2份乙酸乙酯，再将步骤5.1中得到的产物降温转入至反应容器H中，投入碳酸氢钠盐水、盐和纯化水搅拌10分钟后，静置分层；

步骤5.3：水相用乙酸乙酯洗涤后调节PH至4.0，加入EDTA、0活性炭脱色，脱色后压滤，再调节PH至2.0静置1小时后，再调节PH至1.5后保温离心得潮湿的他唑巴坦酸粗品；

步骤5.4：将0.13‑0.15份纯化水、0.2‑0.3份高浓乙醇均匀混合后升温至70℃后，将步骤5.3中制备得到他唑巴坦酸粗品加入后溶解；

步骤5.5：降温至0℃以下后，保温4小时后离心，用乙醇漂洗，烘干得他唑巴坦酸。

7.根据权利要求6所述的一种他唑巴坦酸的制备工艺，其特征在于：采用浓度为10％的盐酸溶液调节PH。

8.一种由权利要求1‑4中任意一项所述的他唑巴坦酸用于β‑内酰胺酶抑制剂的制备。

9.一种由权利要求5‑7中任一项所述的他唑巴坦酸，其特征在于：用于β‑内酰胺抑制剂的制备。

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