[发明专利]一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法

摘要

本发明医药中间体加工技术领域，具体为一种雌甾‑4,9‑二烯‑3,17‑二酮的制备方法。该方法包括以下步骤：（1）羰基还原反应；（2）羟基保护反应；（3）取代反应；（4）双键还原反应；（5）缩酮水解反应；（6）关环反应；（7）取代反应；（8）缩酮水解反应；（9）关环反应；（10）羟基脱保护反应；（11）羟基氧化反应。本发明提供的制备方法所用试剂环境污染小，符合绿色化学的要求；所需原料简单易得，便于工业化生产；路线简洁，操作简单，容易控制。

主权项

1.一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）羰基还原反应：将化合物Ⅰ2,3,7,7a-四氢-7a-甲基-1H-茚-1,5(6H)-二酮溶于溶剂，再分批加入还原剂，使化合物Ⅰ五元环上的羰基被还原成羟基，得到化合物Ⅱ，即1-羟基-7a-甲基-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮；（2）羟基保护反应：将化合物Ⅱ中的二级羟基经硅保护基保护，得到化合物Ⅲ，即1-（叔丁基二甲基硅基氧）-7a-甲基-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮；硅保护基为叔丁基二甲基硅基；（3）取代反应：将化合物Ⅲ的烯酮α-位引入侧链，制得化合物Ⅳ，即1-（叔丁基二甲基硅基氧）-7a-甲基-4-（2-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl）乙基）-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮，采用的溶剂为干燥DMSO，去质子化试剂为NaH，侧链通过卤代物引入；（4）双键还原反应：将化合物Ⅳ的烯酮双键被还原剂还原，得到化合物Ⅴ，即1-（叔丁基二甲基硅基氧）-7a-甲基-4-（2-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl）乙基）六氢-1H-茚-5(6)-酮；（5）缩酮水解反应：将化合物Ⅴ在酸性条件下，缩酮水解得化合物Ⅵ，即1-（叔丁基二甲基硅基氧）-7a-甲基-4-（3-氧代丁基）六氢-1H-茚-5(6)-酮；（6）关环反应：使化合物Ⅵ发生关环反应得到化合物Ⅶ，即3-（叔丁基二甲基硅基氧）-3a-甲基-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7（2H）-酮；采用的溶剂为甲醇，试剂为5个当量的NaOMe，反应需回流进行；（7）取代反应：将化合物Ⅶ的烯酮α-位引入侧链，制得化合物Ⅷ，即3-（叔丁基二甲基硅基氧）-3a-甲基-6-（2-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl）乙基）-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7（2H）-酮；该步反应条件同步骤（3）；（8）缩酮水解反应：将化合物Ⅷ在酸性条件下，缩酮水解得化合物Ⅸ，即3-（叔丁基二甲基硅基氧）-3a-甲基-6-（3-氧代丁基）-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7（2H）-酮；该步反应条件同步骤（5）；（9）关环反应：将化合物Ⅸ发生关环反应，得化合物Ⅹ，即雌甾-4,9-二烯-17-（叔丁基二甲基硅基氧）-3-酮；该步反应过程同步骤（6），但采用的溶剂为甲苯与叔丁醇的混合液，试剂为催化量的KOtBu、NaOtBu，反应在室温条件下进行；（10）羟基脱保护反应：将化合物Ⅹ在THF中、四正丁基氟化铵条件下脱除五元环二甲羟基上的硅保护基得到化合物Ⅺ，即雌甾-4,9-二烯-17-羟基-3-酮；（11）羟基氧化反应：化合物Ⅺ五元环中的二级羟基经氧化剂氧化得到最终产物化合物Ⅻ，即雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮。