[发明专利]一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法

摘要

本发明公开了一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法，该合成方法是以1,2,3,4‑四氢萘甲酸为起始原料，采用奎宁做拆分剂得到手性(S)‑1,2,3,4‑四氢萘甲酸，用草酰氯酰化后和(S)‑3‑氨基奎宁环氨盐反应成酰胺化合物，通过浓缩加水稀释加碱调pH值得到(R)‑N‑((S)‑3‑奎宁基)‑1,2,3,4‑四氢萘基‑1‑甲酰胺。中间体在硼氢化钠和三氟化硼乙醚的存在下还原反应，得到(R)‑N‑(1‑((S)‑1,2,3,4‑四氢萘基)甲基)‑3‑奎宁胺，再与三光气和三氟化硼乙醚继续反应，反应完全后，经成盐、萃取、调节pH值既得到帕洛诺司琼粗品，粗品在异丙醇中成盐、精制得到高纯度的盐酸帕洛诺司琼。本发明不仅解决了盐酸帕洛诺司琼长期存在的产率低、工艺不稳定的问题而且在每一步合成中都采用三类溶剂乙酸乙酯萃取，既利于环保，又便于溶剂回收节约成本，更适宜工业化生产。

主权项

1.一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备方法，其特征在于包括如下步骤：A、(S)-1,2,3,4-四氢萘甲酸的合成：将1,2,3,4-四氢萘甲酸和奎宁加入50％乙醇中，于30-60℃搅拌使溶液溶清，TLC检测反应完全，降温至0℃以下放置过夜，析晶，抽滤，烘干，再加入乙醇精制，0℃以下析晶，抽滤，烘干，加入盐酸和乙酸乙酯，分液，干燥，过滤，浓缩，残余物加入正己烷重结晶，得到(S)-1,2,3,4-四氢萘甲酸；B、(R)-N-((S)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺的合成将化合物(S)-1,2,3,4-四氢萘甲酸溶于乙酸乙酯中，搅拌下加入草酰氯，室温搅拌，加入DMF再室温搅拌，TLC监控反应完全，浓缩得到黄色液体，加入乙酸乙酯做为A液备用；将化合物(S)-3-氨基奎宁环氨盐酸盐溶于乙醇中，搅拌下加入氢氧化钾，升温至30-60℃，搅拌后冷却至室温过滤，浓缩后加入乙酸乙酯稀释得到B液；将A液滴加至B液中，温度控制不超40-60℃，滴加完毕后，升温至20-60℃搅拌，然后冷却至室温，浓缩，加入水，搅拌下加入50％的氢氧化钠，调节pH值＝10-12，降至0℃析晶，抽滤得到中间体2；将中间体2溶于甲苯中，加热至回流，然后冷却至室温，析晶，抽滤、干燥，最终得到精制品中间体2：(R)-N-((S)-3-奎宁基)-1,2,3,4-四氢萘基-1-甲酰胺；C、(R)-N-(1-((S)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺的合成将精制品中间体2溶于THF中，降温至15℃以下，缓慢加入硼氢化钠，然后滴加三氟化硼乙醚，室温搅拌、升温至回流，再冷却至室温，加入盐酸；常压蒸走大部分THF，之后降温，加入乙酸乙酯，用50％的氢氧化钠调节pH值＝10-12，抽滤，分层，水相用乙酸乙酯洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到中间体3，即为(R)-N-(1-((S)-1,2,3,4-四氢萘基)甲基)-3-奎宁胺；D、盐酸帕诺洛司琼的合成将中间体3溶于甲苯中，降温后滴加三光气甲苯溶液，滴加完毕后升温回流反应，反应完毕后加入三氟化硼乙醚，再升温至回流，反应完毕后加入盐酸和水，回流；冷却至室温，分层，收集水层，甲苯层用的稀盐酸洗涤一次，合并水层，降温后加入乙酸乙酯，再用50％的氢氧化钾调节pH值＝10-12，过滤，分层，收集有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、得黄色液体；将黄色液体溶于异丙醇中，降温后用浓盐酸调节pH值＝2-3，搅拌下析晶，抽滤得到粗品白色固体，将粗品白色固体溶于95％异丙醇溶液中加热回流，冷却至0℃析晶一夜，抽滤得到盐酸帕诺洛司琼。