[发明专利]降血糖药物格列美脲的制备方法

摘要

本发明公开了降血糖药物格列美脲的制备方法，所述降血糖药物格列美脲化学名1‑[4‑[2‑(3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰胺基)‑乙基]‑苯磺酰]‑3‑(反式‑4‑甲基环己基)‑脲,其化学式为C24H­­34N4O5S，其结构式为；本发明制备工艺简洁，合成路线短，收率高，特别是2‑(3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰胺基)乙基苯磺酸的收率大大提高，采用的氯磺酸对于磺化效果有很大影响，较于现有技术中使用的磺化剂浓硫酸、发烟硫酸等磺化能力更强，便于进一步生成格列美脲，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于工业化。

主权项

降血糖药物格列美脲的制备方法，所述降血糖药物格列美脲化学名1‑[4‑[2‑(3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰胺基)‑乙基]‑苯磺酰]‑3‑(反式‑4‑甲基环己基)‑脲,其化学式为C24H34N4O5S，其结构式为：，其特征在于：制成所述降血糖药物格列美脲的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰胺（A）与（2‑氯乙基）苯（B）混合于50%的氢氧化钠溶液、有机溶剂与催化剂的混合液中，在80～90℃范围内反应一段时间，反应结束后降温，制得3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑(N‑苯乙基)‑甲酰胺（C）；（2）将步骤（1）制得的3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑(N‑苯乙基)‑甲酰胺（C）在四氢呋喃存在下加入氯磺酸（D），在常温下进行反应制得2‑(3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰胺基)乙基苯磺酸（E）；（3）将步骤（2）制得的2‑(3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰胺基)乙基苯磺酸（E）溶于二氧六环中，于30～40℃下通入氨气，制得2‑(3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰胺基)乙基苯磺酰胺（F）；（4）将步骤（3）制得的2‑(3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰胺基)乙基苯磺酰胺（F）与反‑对甲基环己基异氰酸酯（G）混合后溶于甲苯环己酮与甲基叔丁基醚的混合液中，水浴加热至15～45℃，搅拌，反应一段时间后，停止加热，自然搅拌降温至10℃，倾倒水中，二氯甲烷萃取，浓缩、乙醇溶解，2～7℃析晶，干燥，制得1‑[4‑[2‑(3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰胺基)‑乙基]‑苯磺酰]‑3‑(反式‑4‑甲基环己基)‑脲（H）,即降血糖药物格列美脲；反应路线如下：。