[发明专利]一种厄贝沙坦的合成方法

摘要

本发明公开了一种厄贝沙坦的合成方法，该方法以甘氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，通过与正戊酰氯进行酰化反应得到N‑正戊酰甘氨酸甲酯，进而与4‑氨甲基‑2'‑氰基联苯进行酯的胺解反应得到一种双酰胺中间体，该双酰胺中间体在酸催化下，自身缩合构建五元环，然后在碱作用下与1,4‑二卤丁烷反应得到厄贝沙坦烃化物，最后通过与叠氮化钠环化反应得到厄贝沙坦。本发明厄贝沙坦的合成方法首次以甘氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，且避免了现有生产工艺中氰化钠或氰化钾的使用，使得生产操作更加安全、方便。新合成方法具有原料廉价易得，不使用剧毒氰化物，环境友好，成本低等优点，适宜工业化应用。

主权项

1.一种厄贝沙坦的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：(1)将甘氨酸甲酯盐酸盐悬浮在二氯甲烷溶剂中，加入缚酸剂，然后滴加正戊酰氯，搅拌反应，得到N‑正戊酰甘氨酸甲酯；(2)N‑正戊酰甘氨酸甲酯溶于甲醇中，加入4'‑氨甲基‑2‑氰基联苯和碱性催化剂，回流反应，得到N‑(2‑(((2'‑氰基‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)甲基)氨基)‑2‑氧乙基)戊酰胺；(3)N‑(2‑(((2'‑氰基‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)‑甲基)‑氨基)‑2‑氧乙基)戊酰胺溶于甲苯溶剂中，加入酸性催化剂，回流反应，得到4'‑((2‑丁基‑5‑酮‑4,5‑二氢‑1H‑咪唑‑1‑基)‑甲基)‑[1,1'‑联苯]‑2‑氰基；(4)4'‑((2‑丁基‑5‑酮‑4,5‑二氢‑1H‑咪唑‑1‑基)‑甲基)‑[1,1'联苯]‑2‑氰基溶于二甲基亚砜与四氢呋喃的混合溶液中，加入1,4‑二卤丁烷和碱催化剂，反应得到2‑丁基‑3‑[(2'‑氰基联苯‑4‑基)甲基]‑1,3‑二氮杂螺[4,4]壬‑1‑烯‑4‑酮；(5)2‑丁基‑3‑[(2'‑氰基联苯‑4‑基)甲基]‑1,3‑二氮杂螺[4,4]壬‑1‑烯‑4‑酮、叠氮化钠、三丁基氯化锡在二甲苯溶剂中，反应得到厄贝沙坦。