[发明专利]一种替格瑞洛的制备方法

摘要

本发明涉及一种药物化合物的合成，特别涉及一种替格瑞洛的制备方法，本发明所述的方法，步骤如下：步骤1：中间体Im‑1的合成，步骤2：中间体Im‑2的合成，步骤3：中间体Im‑3的合成，步骤4：粗品Im‑4的合成，步骤5：精制：替格瑞洛粗品用10‑15倍量的二氯甲烷和叔丁醇的混合溶液重结晶，经洗涤过滤干燥得到替格瑞洛精品；其中所述二氯甲烷和叔丁醇混合溶液中，两者的体积比例为:1:2‑3。

主权项

1.一种替格瑞洛的合成方法，其特征在于，所述方法合成路线如下：其中，步骤1：中间体Im‑1的合成(1)取乙二醇、SM1、SM2和三乙胺，搅拌混匀；(2)加热至90～100℃，反应8～10小时；(3)将反应液温度降至50℃以下，倒入装有乙酸乙酯和水混合液中；室温搅拌，静置分层，分出下层水相；(4)上层有机相加水，搅拌，静置分层，分出下层水相；(5)上层有机相搅拌下加热至60～70℃；加入热的异辛烷；(6)降温搅拌，析出结晶；(7)过滤；(8)得类白色粉末Im‑1；步骤2：中间体Im‑2的合成(1)将甲苯、乙酸和Im‑1混合搅拌；(2)搅拌下加亚硝酸钠和水；(3)搅拌1～2小时；(4)加入碳酸钾水溶液，调节pH为7～9；(5)加入后搅拌；静置分层，分出下层水相，上层有机相转入下一步；步骤3：中间体Im‑3的合成(1)水，碳酸钾，SM3混合搅拌；(2)加入上步含有Im‑2的有机相；(3)控温反应温度10～20℃搅拌反应1～2小时；(4)停止搅拌，静置分层，分出下层水相；(5)向有机相加入乙酸和氯化钠水溶液，搅拌，静置分层，分出下层水相；重复该操作2‑3次；(6)向有机相加入氯化钠水溶液，搅，静置分层，分出下层水相；(7)上层有机相直接进入下一步；步骤4：粗品Im‑4的合成(1)上步有机相降温至10～20℃；(2)搅拌下加入盐酸甲醇溶液，保持10～20℃搅拌3～4小时；(3)停止搅拌，静置分层，分出下层甲醇水相备用；(4)甲醇水相，加入碳酸钾水溶液，调节pH在7‑9之间；(5)加入乙酸乙酯，搅拌；静置分层，分出下层水相，上层有机相备用；(6)下层水相加入乙酸乙酯，搅拌，静置分层，分出下层水相；(7)合并两次有机相，加水搅拌，静置分层，分出下层水相；重复该步骤，分出下层水相；(8)有机相加入活性炭加热搅拌；(9)过滤，减压蒸除溶剂，蒸至不再有液体流出；再加入乙酸乙酯蒸除溶剂，重复2次，直到固体产生，不再有液体流出；(10)向剩余物中加入乙酸乙酯加热至50～60℃溶解；(11)搅拌下加入预热至50～60℃的异辛烷，加入过程中逐渐有固体析出；(12)加入完毕，搅拌下降温；(13)离心过滤；(14)滤饼干燥得替格瑞洛粗品；步骤5：精制(1)替格瑞洛粗品用10‑15倍量的二氯甲烷和叔丁醇的混合溶液重结晶，经洗涤过滤干燥得到替格瑞洛精品；其中所述二氯甲烷和叔丁醇混合溶液中，两者的体积比例为:1:2.6。