[发明专利]抗TRAILR2抗体-毒素-偶联物及其在抗肿瘤治疗中的药物用途

摘要

本发明提供一种广谱、高效、抗肿瘤的抗TRAILR2抗体‑毒素‑偶联物(ADC，命名为Zapadcine‑2(a、b、c、d、e)。本发明采用二硫键桥连或常规偶联技术和化学连接子(Linker)将具有细胞毒作用的毒素与抗TRAILR2人源化单克隆抗体以共价键连接，形成一种抗TRAILR2人源化抗体‑毒素‑偶联物。本发明ADC具有TRAILR2阳性肿瘤的特异性，其与TRAILR2结合后，可被内吞并进入肿瘤细胞的溶酶体，经溶酶体内的蛋白酶降解而释放出游离的小分子毒素，从而特异性地杀死多种TRAILR2阳性的肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，甚至完全清除肿瘤细胞，治愈肿瘤。

主权项

1.一种抗体‑药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述抗体药物偶联物含有：(a)抗体部分；和(b)与所述抗体部分偶联的偶联部分，所述偶联部分选自下组：可检测标记物、药物、毒素、细胞因子、放射性核素、酶、或其组合；其中，所述抗体的重链可变区包括以下三个互补决定区CDR：(H1)SEQ ID NO.:1所示的CDRH1，(H2)SEQ ID NO.:2所示的CDRH2，和(H3)SEQ ID NO.:3所示的CDRH3；其中，上述重链可变区氨基酸序列中任意一种氨基酸序列还包括任选地经过添加、缺失、修饰和/或取代至少一个氨基酸的，并能够保留TRAILR2结合亲和力的衍生序列；和/或所述抗体的轻链可变区包括以下三个互补决定区CDR：(L1)SEQ ID NO.:4所示的CDRL1，(L2)SEQ ID NO.:5所示的CDRL2，和(L3)SEQ ID NO.:6所示的CDRL3；其中，上述轻链可变区氨基酸序列中任意一种氨基酸序列经过添加、缺失、修饰和/或取代至少一个氨基酸的具有TRAILR2结合亲和力的衍生序列。