[发明专利]一类广泛活性环七肽Reniochalistatin A-D的合成方法

摘要

本发明属于多肽类化合物合成领域，公开了一类广泛活性环七肽Reniochalistatin A‑D的合成方法。Reniochalistatin A‑D的结构式如下所示，该方法采用多肽固相合成方法，以芴甲氧羰酰基脯氨酸为原料链接在2‑氯树脂上，然后封闭树脂上的反应位点，重复脱Fmoc保护、与下一个带Fmoc保护的氨基酸发生缩合反应，直至得到线性七肽‑树脂复合物，切断树脂，经环合试剂进行环合反应得到最终产物环七肽Reniochali statin A‑D。该方法操作简便，产率高，原料便宜，缩合试剂均为常见试剂。

主权项

1.一类广泛活性环七肽Reniochalistatin A‑D的合成方法，其特征在于主要包括以下步骤：(1)向2‑氯树脂中加入二氯甲烷溶胀30min，然后抽干滤液并加入芴甲氧羰酰基脯氨酸、二异丙基乙胺和溶剂二氯甲烷，搅拌反应4h，得带Fmoc保护基的氨基酸‑树脂复合物；(2)向步骤(1)中得到的带Fmoc保护基的氨基酸‑树脂复合物中加入二异丙基乙胺的甲醇溶液，搅拌反应30min，使带Fmoc保护基的氨基酸‑树脂复合物的树脂上残余的反应位点封闭；(3)将步骤(2)中得到的反应位点封闭的产物用20％哌啶的N,N‑二甲基甲酰胺溶液脱除芴甲氧羰酰基保护，脱保护后的产物在缩合试剂和溶剂N,N‑二甲基甲酰胺存在条件下与带Fmoc保护基的氨基酸‑2发生缩合反应，得到带Fmoc保护基的二肽‑树脂复合物；(4)将步骤(3)得到的带Fmoc保护基的二肽‑树脂复合物用20％哌啶的N,N‑二甲基甲酰胺溶液脱除芴甲氧羰酰基保护，脱保护后的产物在缩合试剂和溶剂N,N‑二甲基甲酰胺存在的条件下与带Fmoc保护基的氨基酸‑3发生缩合反应，得到三肽‑树脂复合物；(5)将步骤(4)所得产物用20％哌啶的N,N‑二甲基甲酰胺溶液脱除芴甲氧羰酰基保护，脱保护后的产物在缩合试剂和溶剂N,N‑二甲基甲酰胺存在的条件下与带Fmoc保护基的氨基酸‑4发生缩合反应，得到四肽‑树脂复合物；(6)将步骤(5)所得产物用20％哌啶的N,N‑二甲基甲酰胺溶液脱除芴甲氧羰酰基保护，脱保护后的产物在缩合试剂和溶剂N,N‑二甲基甲酰胺存在的条件下与带Fmoc保护基的氨基酸‑5发生缩合反应，得到五肽‑树脂复合物；(7)将步骤(6)所得产物用20％哌啶的N,N‑二甲基甲酰胺溶液脱除芴甲氧羰酰基保护，脱保护后的产物在缩合试剂和溶剂N,N‑二甲基甲酰胺存在的条件下与带Fmoc保护基的氨基酸‑6发生缩合反应，得到六肽‑树脂复合物；(8)将步骤(7)所得产物用20％哌啶的N,N‑二甲基甲酰胺溶液脱除芴甲氧羰酰基保护，脱保护后的产物在缩合试剂和溶剂N,N‑二甲基甲酰胺存在的条件下与带Fmoc保护基的氨基酸‑6发生缩合反应，得到七肽‑树脂复合物；(9)将步骤(8)所得产物用20％哌啶的N,N‑二甲基甲酰胺溶液脱除芴甲氧羰酰基保护，脱保护后的产物与2％的TFA/DCM溶液反应以切断树脂，反应结束后将所得反应液纯化即得获得线性七肽；(10)将步骤(9)所得的产物线性七肽溶于DCM中，然后加入环合试剂PyBOP，并用DIEA调节pH＝8，发生环合反应，将环合反应后的反应液纯化即得目标产物环七肽；当带Fmoc氨基保护基的氨基酸‑2、带Fmoc氨基保护基的氨基酸‑3、带Fmoc氨基保护基的氨基酸‑4、带Fmoc氨基保护基的氨基酸‑5、带Fmoc氨基保护基的氨基酸‑6、带Fmoc氨基保护基的氨基酸‑7中有至少一个氨基酸带有别的非Fmoc的保护基团时，则在步骤(10)后还包括以下的步骤(11)：(11)向步骤(10)的产物中加入95％的TFA/H2O溶液，搅拌反应脱除非Fmoc的保护基团，反应结束后将所得反应液纯化即得目标产物。