[发明专利]一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用

摘要

本发明公开了式Ⅰ所示的帕瑞昔布钠的降解杂质及其制备方法，解决了现有技术中尚未有帕瑞昔布钠降解杂质研究的问题。本发明还公开了该降解杂质的应用，以及该降解杂质的高效液相色谱检测法。本发明为帕瑞昔布钠的质量研究、标准研究、稳定性研究、药品不良反应的机制研究提供了基础；同时，为帕瑞昔布钠的生产、包装、储存、运输及应用条件的选择提供依据。

主权项

1.一种帕瑞昔布钠降解杂质，其特征在于，具有如式Ⅰ所示的结构：

2.根据权利要求1所述的降解杂质，其特征在于，为式I化合物药学上可接受的盐、溶剂化物。

3.根据权利要求1或2所述的降解杂质的制备方法，其特征在于，包括在碱作用下，式Ⅱ化合物在溶剂中发生关环反应制备式Ⅰ化合物：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自烷基锂衍生物、氨基锂衍生物；其中，烷基锂衍生物选自正丁基锂、仲丁基锂、甲基锂、叔丁基锂、己基锂、环己基锂、苯基锂中的任意一种或几种；氨基锂衍生物选自二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂中的一种或几种，优选二异丙基氨基锂。

5.根据权利要求1或2所述的降解杂质的制备方法，其特征在于，包括式Ⅲ化合物在催化剂1条件下与连硼酸频那醇酯反应，随后在催化剂2条件下与式Ⅳ化合物发生偶联反应制备式Ⅰ化合物：

其中，X选自氯、溴、碘。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂1、催化剂2均独立地选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、Pd/C、氯化钯、[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的任意一种或几种。

7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂1和催化剂2催化的反应碱性条件下进行，所述碱选自磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂中的任意一种或几种。

8.如权利要求1或2所述的降解杂质在检测帕瑞昔布钠中间体、原料药和/或制剂中的应用。

9.一种检测帕瑞昔布钠中间体、原料药和/或制剂中杂质含量的参比试剂，包括权利要求1或2所述的杂质。

10.一种权利要求1或2所述的帕瑞昔布钠降解杂质的高效液相色谱检测法，其特征在于，色谱条件为：色谱柱为以C8、C18或苯基键合硅胶为填料的分析色谱柱，以乙腈或乙腈‑甲醇为流动相A，以pH为2.8～3.2的缓冲盐溶液为流动相B，按照等度或梯度洗脱程序进行洗脱。