[发明专利]一种两亲性星形喜树碱聚合物前药及其制备方法

摘要

本发明公开了一种两亲性星形喜树碱聚合物前药及其制备方法，所述制备方法，包括以下步骤：制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应（ATRP）的引发剂（CD‑Br），制备还原敏感或非还原敏感的单体MABHD/MAHDO，制备还原敏感或非还原敏感的CPT前驱体，制备星形聚合前药CD‑PCPT，再制备两亲性星形喜树碱聚合物前药β‑CD‑PCPT‑POEGMA。本发明所得两亲性星形喜树碱聚合物前药可自组装成药物纳米胶束，并可选择性地释放出药物。具有高胶束稳定性、高药物上载量、刺激响应控制的药物释放等优点。有效解决疏水性药物分子的水溶性和结合纳米药物传递的特点。

主权项

1.一种两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应的引发剂：将环糊精和2‑溴代异丁酰溴溶解在N‑甲基吡咯烷酮中反应48h，纯化的产物记为CD‑Br；（2）制备还原敏感或非还原敏感的单体MABHD/MAHDO：将双（2‑羟基乙基)二硫醚/1,6‑己二醇(BHD/HDO)、三乙胺、甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯的混合物置入四氢呋喃中，搅拌过夜，柱层析提纯获得所需产物，标记为MABHD/MAHDO；其中，BHD/HDO、三乙胺、甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯的摩尔比为5:(0.3‑1):(0.3‑1)；（3）制备还原敏感或非还原敏感的CPT前驱体：将MABHD/MAHDO、三光气与4‑二甲氨基吡啶的混合物置入二氯甲烷中，搅拌过夜，提纯获得CPT前驱体，记为MABHD‑CPT/MAHDO‑CPT；其中，MABHD/MAHDO、三光气与4‑二甲氨基吡啶的摩尔比为(2‑5):1:(5‑10)；其中BHD/HDO的化学式为，其中制备还原敏感的CPT前驱体时XX定义为S‑S，制备非还原敏感的CPT前驱体时XX定义为C‑C；（4）制备星形聚合前药CD‑PCPT：将CD‑Br、MABHD‑CPT/MAHDO‑CPT、溴化亚铜、三(2‑二甲氨基乙基)胺溶解在N,N‑二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合溶剂中，冷冻‑解冻循环三次，在室温避光反应24h；纯化得到产物，记为CD‑PCPT；其中，CD‑Br、MABHD‑CPT/MAHDO‑CPT、溴化亚铜、三(2‑二甲氨基乙基)胺的摩尔比为1:(5‑20):(0.5‑1.5):1，N,N‑二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的体积比为(1‑3):(2‑4)；（5）制备两亲性星形喜树碱聚合物前药CD‑PCPT‑POEGMA：将CD‑PCPT、OEGMA、溴化亚铜、三(2‑二甲氨基乙基)胺溶解在1,4二氧六环和二甲基亚砜的混合溶剂中，冷冻‑解冻循环三次，在室温避光反应24h，纯化得到产物，记为CD‑PCPT‑POEGMA；CD‑PCPT、OEGMA、溴化亚铜、三(2‑二甲氨基乙基)胺的摩尔比为1:(5‑30):(0.5‑1.5):(1‑2)，1,4二氧六环和二甲基亚砜的体积比为(1‑3):(2‑5)。