[发明专利]一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法

摘要

本发明提供一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，通过酯化反应、卤代反应、缩合反应、精制、成盐反应得到产率高、易于纯化、适于工业化大量生产的富马酸替诺福韦艾拉酚胺。

主权项

1.一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)‑替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应60‑80h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调节PH值至2‑3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF‑1；(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF‑1、第二有机溶剂，缓慢滴加酰化剂，滴加完毕后，升温至70‑80℃，保温反应，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF‑2与二氯甲烷的混合液；(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF‑2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流1‑3h，搅拌至体系澄清，降温10‑15℃，保温1‑3h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF‑3粗品；(4)精制：向反应器中加入THF、TAF‑3粗品、4‑二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.5‑1h，反应结束后，减压回收THF，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1‑3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到TAF‑3精制品；(5)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF‑3精制品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1‑3h，降温至0‑5℃，保温1‑3h，过滤，0‑5℃异丙醇淋洗，减压干燥，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺。