[发明专利]一种瑞格非尼衍生物的制备方法

摘要

本发明公开了一种瑞格非尼衍生物的制备方法，本发明通过大量实验筛选出最佳的反应步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现工业化生产。本发明以3‑氟苯酚、N‑甲基‑4‑氯‑2‑吡啶甲酰胺和4‑氨基‑3‑氟苯酚为原料，通过七步反应，合成得到瑞格非尼衍生物，本发明制备得到的瑞格非尼衍生物纯度高，对瑞格非尼进行质量控制、安全性和效能评价提供依据，并且瑞格非尼衍生物药理活性好，可开发用于阻断肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管形成和调控肿瘤微环境等药物，对抗肿瘤药物开发具有重要的应用价值。

主权项

1.一种瑞格非尼衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取3‑氟苯酚溶于有机溶剂中，在冰浴下加入叔丁醇钾，室温下搅拌，加入N‑甲基‑4‑氯‑2‑吡啶甲酰胺，在60℃‑130℃下搅拌反应，得到化合物Ⅲ，结构式如下：(2)取所述化合物Ⅲ溶于浓硫酸中，加入硝酸和硫酸混合物，反应得到化合物Ⅳ，结构式如下：(3)取4‑氨基‑3‑氟苯酚(化合物Ⅴ)溶于二碳酸二叔丁酯中，在冰浴条件下加入三氯化铟，反应得到化合物Ⅵ，结构式如下：(4)取所述化合物Ⅳ和所述化合物Ⅵ溶于N,N‑二甲基甲酰胺中，加入无机碱，反应得到化合物Ⅶ，结构式如下：(5)取所述化合物Ⅶ溶于有机溶剂中，加入三氟乙酸，反应得到化合物Ⅷ；(6)取化合物Ⅷ悬浮于乙醇和水的混合溶剂中，加入氯化铵、铁粉和浓盐酸，20～100℃反应1～3小时，得到化合物Ⅸ，结构如下：(7)取所述化合物Ⅸ溶于乙酸乙酯中，加入4‑氯‑3‑三氟甲基异氰酸苯酯(化合物Ⅹ)，在0～80℃下反应0.5～2小时，得到化合物Ⅺ，即瑞格非尼衍生物，结构式如下：