[发明专利]一种奥司他韦乙酰氮丙啶中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种奥司他韦(Oseltamivir)乙酰氮丙啶中间体I(附图1)的制备方法。该法以莽草酸环氧衍生物Ⅱ为原料，经六个化学合成步骤(附图2)制得奥司他韦乙酰氮丙啶中间体I，收率为44～61％。本发明包括以下六个化学合成步骤：(1)环氧化合物Ⅱ的3‑位开环并通过“一锅法”三步串联反应形成3,4‑位氮丙啶化合物Ⅲ；(2)3‑戊醇选择性进攻3‑位开环得到化合物Ⅳ；(3)4‑位脱除烯丙基得到化合物Ⅴ；(4)4‑位氨基乙酰化得化合物Ⅵ；(5)5‑位羟基甲磺酰化得到化合物Ⅶ；(6)4‑位乙酰氨基进攻5‑位关环得到奥司他韦乙酰氮丙啶中间体I。

主权项

1.一种磷酸奥司他韦乙酰氮丙啶中间体的制备方法，该法是以莽草酸的环氧衍生物为原料,其特征在于该法包括如下六个化学合成步骤：(1)在极性溶剂体系中，在室温下先加入烯丙胺搅拌，再将环氧化合物Ⅱ加入到混合液中，升温至55～85℃反应4～6小时得到3,4‑烯丙基氮丙啶‑5‑羟基莽草酸乙酯,标记为化合物Ⅲ；(2)将按步骤(1)所得的化合物Ⅲ溶解于3‑戊醇中，加入1.0～2.0倍摩尔当量的路易斯酸催化，再将反应体系升温至60～85℃反应在3～6小时，3‑(1‑乙基丙氧基)‑4‑烯丙胺基‑5‑羟基莽草酸乙酯，标记为化合物Ⅳ；(3)将按步骤(2)所得的化合物Ⅳ溶解于极性溶剂中，以1.1～1.5摩尔当量的1,3‑二甲基巴比妥酸(NDMBA)为正离子捕获剂，在0.005～0.02倍摩尔当量的醋酸钯和0.02～0.08倍摩尔当量的三苯基膦的催化作用下，25～40℃下反应2～3小时，脱除烯丙基，得到3‑(1‑乙基丙氧基)‑4‑氨基‑5‑羟基莽草酸乙酯，标记为化合物Ⅴ；(4)以乙酸乙酯和水两相为溶剂，以1.2～2倍摩尔当量的无机碱为缚酸剂，将按步骤(3)所得的化合物Ⅴ与乙酸酐在0～10℃下反应小时10～30分钟，制得3‑(1‑乙基丙氧基)‑4‑乙酰氨基‑5‑羟基莽草酸乙酯，标记为化合物Ⅵ；(5)将按步骤(4)所得的化合物Ⅵ在溶于乙酸乙酯或二氯甲烷，先加入1.5～2.0倍摩尔当量的三乙胺，再加入催化量的4‑二甲氨基吡啶(DMAP)，在0～10℃下滴加1.1～1.5倍摩尔当量甲磺酰氯，反应0.5～1小时制得3‑(1‑乙基丙氧基)‑4‑乙酰氨基‑5‑甲磺酰氧基莽草酸乙酯，标记为化合物Ⅶ；(6)将按步骤(5)所得的化合物Ⅶ溶解于极性溶剂中，在10～25℃下，用强碱拔掉4‑位乙酰氨基上的活性质子并进攻5‑位脱除甲磺酰氧基，制得3‑(1‑乙基丙氧基)‑4,5‑乙酰氮丙啶莽草酸乙酯,标记为成品I。